聚乙二醇維生素 E 琥珀酸酯（TPGS）是維生素 E 的水溶性衍生物，由維生素 E 琥珀酸酯（TAS）與聚乙二醇酯化而成，已載入《美國藥典》[1].在國內外已廣泛應用于制劑研究中，作為增溶劑、吸收促進劑、乳化劑、增塑劑以及脂溶性藥物傳遞系統的載體[2-3].TPGS 的合成工藝分兩步：維生素 E 與琥珀酸酐反應生成維生素 E 琥珀酸酯（TAS），再與聚乙二醇（PEG）反應生成 TPGS.TAS 通常在堿性催化劑作用下制備[4],酸性催化劑會使產物變黑。堿性催化劑有醋酸鈉、碳酸鉀、吡啶、叔胺類等[5],反應溫度較高，100 ~180 ℃，反應時間 3 ~8 h,然而過高的反應溫度也會使產品氧化而變黑，故有文獻[6-7]報道在反應體系中加入金屬 Zn,但其使反應體系復雜化，同時也增加生產成本。TAS 與 PEG 的酯化反應通常在酸性催化劑或縮合劑作用下進行反應[8],催化劑有H2SO4、三氟乙酸、對甲苯磺酸等，然而采用這樣酸催化劑，不易回收使用，不符合綠色工藝要求。Collnot 等[9]報道了將 TAS 溶于二氯甲烷，等摩爾量 PEG,在 N,N-二環己基碳二亞胺（DCC）、二甲氨基吡啶（DMAP）作用下，制備 TPGS;同時，文中指出，PEG 相對分子質量不同，TPGS 活性有一定差異，其中，PEG1000 是最具活性的。DCC 反應后產物為二環己基脲（DCU），DCU 不溶于有機溶劑，可過濾除去；然而 DCC 不易除去，在產品中有殘留，從而影響產品質量。因此，開發一條 TPGS 的綠色制備工藝具有現實意義。
離子液體是新型綠色溶劑，其獨特的理化性質引起眾多學者的關注，在酯化反應、烷基化反應、?；磻?、重排反應、氧化還原反應、縮合反應等有機合成反應中有著廣泛的應用[10-12].我們在這方面也開展了研究工作[13-14].
本文旨在構建一種綠色、有效的催化反應體系，用于 TPGS 制備。首先，制備了離子液體 1-（N',N'-二甲胺乙基）-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽（IL1），并作為催化劑，催化維生素 E 和琥珀酸酐反應，制備 TAS;其次，以酸性離子液體 1-丙磺酸基-3-甲基咪唑硫酸氫鹽（IL2）為催化劑，由 TAS 與 PEG1000 反應制備TPGS.探討各反應溫度、反應時間、催化劑種類及用量、溶劑等因素對反應的影響，并優化反應條件，反應式如 Scheme 1 所示。已有的研究認為，PEG 最佳相對分子質量為600 ~1500,故在本文中以 PEG 的相對分子質量 1000 作為探針化合物，研究 TPGS 的合成方法與最佳工藝條件。
1 實驗部分
1. 1 儀器和試劑
Bruker Advance DRX 500 型核磁共振儀（500 MHz），以 CDCl3為溶劑，TMS 為內標。
所用試劑均為分析純，溴丁烷、醋酸鈉、丙磺酸內酯、N,N-二乙基乙醇胺、聚乙二醇 1000、琥珀酸酐、四氟硼酸鈉為國藥集團產品；N-甲基咪唑、維生素 E 為 TCI 試劑。
1. 2 實驗方法
1. 2. 1 離子液體的制備 離子液體 1-（ N',N'-二甲胺乙基） -3-甲基咪唑四氟硼酸鹽 反應式如 Scheme 2所示。
實驗步驟：在冰水浴條件下，向 100 mL 三口燒瓶中加入氯化亞砜 14. 28 g（0. 12 mol），緩慢滴加N,N-二乙基乙醇胺 8. 9 g（0. 1 mol），滴加時間為 1 h;然后移去冰水浴后，繼續反應 3 h.反應結束后，減壓蒸餾除去過量的氯化亞砜；加入 10 mL 的甲醇，旋轉蒸發得到灰白色的固體粉末。分別用 10 mL ×3甲苯、20 mL ×3 乙醚洗滌，得到白色的固體，二乙基氯乙胺鹽酸鹽，產率為 95%.
在 100 mL 圓底燒瓶中加入二乙基氯乙胺鹽酸鹽（0. 05 mol）和 N-甲基咪唑（0. 05 mol）、30 mL 乙醇，在 80 ℃下反應 3 ~4 h.反應結束后，旋轉蒸發除去溶劑和未反應的原料，再用乙醚 10 mL ×3 洗滌，真空干燥得到白色固體粉末，為產物 1-（N',N'-二甲胺乙基）-3-甲基咪唑鹽酸鹽，產率為 84%.
將1-（N',N'-二甲胺乙基）-3-甲基咪唑鹽酸鹽0. 02 mol 溶解在10 mL 水中，加入等量的 NaOH,反應10 min;再加入20 mL CH2Cl2、0. 02 mol NaBF4,反應10 min,過濾除去固體，用20 mL ×3 CH2Cl2萃取，有機溶劑用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑得到目標離子液體 IL1.
1H NMR（500 MHz,CDCl3），δ：0. 91（6H,t,J = 6. 7 Hz,2CH3），2. 53（4H,q,J = 7 Hz,2CH2），2. 79 ~2. 81（2H,m,CH2），3. 94（3H,s,CH3），4. 20（2H,t,J = 5. 5 Hz,CH2），7. 33（1H,d,J = 1. 5 Hz,CH），7. 47（1H,d,J = 1. 5 Hz,CH），8. 75（1H,s）。
離子液體 1-丙磺酸基-3-甲基咪唑硫酸氫鹽（IL2）、1-丙磺酸基-3-甲基咪唑磷酸二氫鹽（IL3）和 1-丙磺酸基-3-甲基咪唑三氟乙酸鹽（IL4）：反應式如 Scheme 3,實驗方法參考文獻[15-16].
1. 2. 2 TAS 的制備 將維生素 E 0. 43 g（1 mmol） 、琥珀酸酐 0. 12 g（1. 2 mmol） 、離子液體 IL1、溶劑（或無溶劑）加入 50 mL 圓底燒瓶，N2氣保護，在一定溫度下反應，TLC 跟蹤反應。反應結束，加入環己烷萃取，分別用 10%鹽酸溶液、去離子水，洗滌一次（20 mL），有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾、除去溶劑得到粗產品。若產品不純，用正己烷重結晶一次，即可得到 TAS.
1. 2. 3 TPGS 的制備 將 TAS 0. 53 g（1 mmol） 、一定量 PEG1000、適量離子液體 IL2和甲苯（10 mL）加入 50 mL 圓底燒瓶，N2氣保護，在一定溫度下反應，TLC 跟蹤反應。反應結束后，反應體系自然分層，通過簡單的分離，回收離子液體；上層產物相用乙酸乙酯（20 mL）稀釋，用飽和鹽水洗滌（20 mL ×2），有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾、除去溶劑得到粗產品 TPGS.用柱層析分離提純產物，以二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇流動相，得到 TPGS.
2 結果與討論
2. 1 維生素 E 琥珀酸酯的工藝優化
2. 1. 1 催化反應體系選取 維生素 E 琥珀酸酯在酸堿條件下均可發生反應，但在酸性條件下，產物色澤較差，故本文構建了叔胺型離子液體催化體系。探討了不同催化劑、無溶劑或加入助溶劑等因素對反應的影響，結果列于表 1.由表 1 可知，在無催化劑時，該反應較難進行；在相同條件下，叔胺離子液體IL1催化反應時間較短，產率較高，說明 IL1對該反應具有較高的催化性能，這可能因為離子液體具有較好溶解性能，加速反應傳質過程發生，起到相轉移催化劑作用。在無溶劑條件下，由于反應液較為粘稠，不易傳質，影響反應的產率；加入助溶劑能較好改善這一問題，考察了 1,2-二氯乙烷、甲苯、正己烷等助溶劑，相比較而言，1,2-二氯乙烷為助溶劑反應效果較好。同時，加入助溶劑，在反應結束后，反應體系自然分兩相，下層為 IL1,這有利于催化劑的循環回收使用。與三乙胺相比，IL1為催化劑，具有較短的反應時間和較高的反應產率，說明其具有較好的催化性能。
2. 1. 2 反應溫度對 TAS 制備的影響 反應溫度對維生素 E 琥珀酸酯的制備有著較為明顯地影響。在相同反應條件下，分別考察了 25、50、80 和 100 ℃，由實驗可知，隨著反應溫度的升高，反應時間縮短，產率提高；在 80 ℃時，反應 4 h,產率 90%,若再提高反應溫度，或反應時間，產率變化不大，但反應產物色澤較差，故該反應溫度選擇為 80 ℃。
綜上所述，制備維生素 E 琥珀酸酯的最佳工藝條件為：IL1為催化劑（0. 1 化學計量）、1,2-二氯乙烷為助溶劑，維生素 E:琥珀酸酐摩爾比為 1∶1. 2,反應溫度為 80 ℃，反應時間為 4 h,收率為 90%.
2. 2 聚乙二醇 1000 維生素 E 琥珀酸酯的工藝優化。
2. 2. 1 催化反應體系選取 維生素 E 與 PEG1000 在酸性條件下進行反應，本文構建以酸性離子液體為催化劑的反應體系，并考察催化劑用量、種類等對反應的影響。由表 2 可知，該反應在無催化劑下，較難發生反應；在相同條件下，催化性能 IL2> IL4> IL3,隨著催化劑 IL2用量增加，反應產率隨之增加，當用量為 10%（摩爾分數）時，達到較佳催化效果；而以H2SO4為催化劑時，反應時間較長，且H2SO4不易循環回收使用。故選用 IL2為該反應的催化劑。
2. 2. 2 原料比對 TPGS 制備的影響 由于 PEG 兩端均為羥基，與維生素 E 琥珀酸酐反應時，兩端的羥基反應幾率相等，故產物中含有 PEG 單酯、雙酯，因此有效控制反應條件成為 TPGS 制備的關鍵因素。
為此，探討了 TAS 與 PEG 摩爾比對反應的影響，考察了其摩爾比為 1∶1、1∶2、1∶3 三個梯度下的反應，實驗結果表明，要想有效控制 TPGS 單酯的收率，其摩爾比為 1∶2 時，即可實現較好的控制單雙酯的比例，經分析，其中 TPGS 單酯的含量在 90%以上。故 TAS 與 PEG 摩爾比為 1∶2.
綜上所述，TPGS 的合成最佳工藝條件為：以 IL2為催化劑（10% （摩爾分數）），甲苯為助溶劑，TAS與 PEG1000 摩爾比為 1∶2,反應溫度為 100 ℃，反應時間為 5 h,產率為 91%.
圖 1 TAS 和 TPGS 的1H NMR 圖譜Fig. 11H NMR spectra of TAS and TPGS2. 3 聚乙二醇 1000 維生素 E 琥珀酸酯分離方法與表征本文采用柱層析的方法對反應產物進行分離提純，使用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇的展開劑體系，有效地分離了 PEG、TPGS 單酯、TPGS 雙酯。維生素 E 琥珀酸酯和 PEG1000 維生素 E 琥珀酸酯的1H NMR如圖 1 所示，在 TPGS 圖譜上特征峰δ3. 64 為 PEG 的 CH2,與文獻[8]報道結果一致。
3 結 論
本文構建以離子液體為催化劑的反應體系，成功地合成 PEG1000 維生素 E 琥珀酸酯。在 1-（N',N'-二甲胺乙基） -3-甲基咪唑四氟硼酸鹽 /1,2-二氯乙烷催化體系中，反應溫度為 80 ℃ 、反應 4 h,TAS 的產率達到 90%.以 1-丙磺酸基-3-甲基咪唑硫酸氫鹽/甲苯為催化體系，TAS 與 PEG1000 摩爾比為 1∶2,在100 ℃下反應5 h,TPGS 收率為91%.該合成工藝具有操作簡單、產率高、催化劑易循環使用等優點，是一種綠色的合成方法。
參 考 文 獻
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