激活轉錄因子4（ATF4）是基本亮氨酸拉鏈蛋白家族之一，屬cAMP應答元件結合蛋白（CREB）家族[1],在腦、心臟、白色及棕色脂肪組織、肝、肺和腎等處表達。有證據[2-3]表明，ATF4參與調節造血、成骨細胞分化、內質網應激（ERS）、腫瘤生長等。本文總結了ATF4調節糖脂代謝的研究進展。
一、ATF4與CREBATF4啟動
區的3個結合部位分別為CRE、氨基酸反應元件及營養素感應反應元件-1部位。如ATF4結合在CRE部位的激活子上，可調控葡萄糖調節蛋白78及真核起始因子的表達[4].ATF4的活動不僅由其表達水平和磷酸化水平決定，而且由其穩定性和交互作用的蛋白質決定。
ATF4屬CREB家族，CREB是一種調控因子，通過自身磷酸化調節轉錄功能。研究[5]指出，CREB參與調節脂代謝，它可抑制固醇調節元件結合蛋白（SREBP）1c的表達，SREBP1c是調節脂質生成的關鍵轉錄因子。ATF4是ERS的一個關鍵因子，研究[6]表明，ATF4通過激活SREBPs誘導細胞內脂質累積，ATF4缺失引起ERS減 弱 改 善IR,表明ATF4參與調節脂代謝。
二、ATF4與脂代謝
體內脂質堆積或非正常分布引起代謝性疾病，如肥胖、脂肪性肝病和T2DM.研究表明，ATF4在調節脂代謝方面有新作用，可為未來干預治療提供新靶向。
1.ATF4與脂肪組織脂質代謝：白色脂肪組織（WAT）的脂質代謝主要由交感神經和脂肪分泌的激素調節，棕色脂肪組織（BAT）由解耦聯蛋白1（UCP1）表達增加調節生熱作用。研究[7]表明，在ATF4缺失小鼠的脂肪組織中，與脂解作用和β氧化相關的基因表達增強，包括脂肪酶、肉毒堿棕櫚酰轉移酶1以及中鏈的?；o酶A脫氫酶。同時，脂肪合成基因表達降低，包括脂肪酸合酶、硬脂酰輔酶A脫氫酶1（SCD1）以及SREBP1c,表明脂肪酸的利用增加而合成減少；BAT中UCP1、UCP2和UCP3的表達增加，表明生熱作用增加，提示ATF4在調節體內WAT的脂代謝和BAT的生熱作用方面起作用。
ATF4調節上述基因表達的機制還不清楚，一種可能是PGC1α通路參與其中，研究[8]表明，CREB可能通過結合在CRE部位的啟動子上而刺激PGC1α的表達；另一種可能是ERS涉及ATF4調節，ATF4缺失引起ERS減弱，這可能是通過抑制SCD1表達而引起的，但ATF4調節SCD1的表達機制還需進一步研究。
Feng等[9]研究表明，ATF4缺失小鼠正常飲食下，機體脂肪含量減少，小鼠脂肪組織中雷帕霉素標靶（TOR）通路活動降低，表明ATF4缺失可能由TOR信號介導（圖1）。與這些假設相符，ATF4缺失小鼠的表型與TOR通路突變小鼠類似，如小鼠瘦小，氨基酸水平降低等。
TOR主要通過核糖體S6蛋白激酶傳達，這與代謝調節密切相關，激酶缺失小鼠由增強β氧化抵抗肥胖[10].目前，ATF4調節TOR通路的機制還不清楚。
2.ATF4與肝臟脂質代謝：肝臟是脂質代謝的關鍵部位，發生IR時，脂肪酸進入肝細胞增多，肝臟脂質沉積增多，肝脂肪變性發生，這與肥胖和T2DM相關。ATF4缺乏使肝臟內脂肪合成減少。
Xiao等[11]發現，與野生型小鼠 相 比，ATF4缺失小鼠出現空腹血清TG和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL）-TG下降，餐后TG升高，提示，肝臟脂肪合成基因表達減少，但未影響涉及脂肪酸氧化或VLDL-TG生成的基因表達。這有助于減少肝臟脂肪合成，阻止肝臟過量的脂肪浸潤。此外，研究[2,5,12]表明，ERS與肝臟脂質沉積的發生發展有關。研究[12]提出，高脂及高果糖飲食小鼠短期內（3d）出現肝臟TG增多，1周內出現肝臟脂肪變性。高果糖飲食小鼠脂質從頭合成增加，脂肪合成酶類及ERS三種通路中的兩條即磷酸化胰腺內質網激酶-真核細胞轉錄起始因子α亞單位（p-PERK-eIF2α）通路和肌醇要求酶-1-X盒連接蛋白-1（IRE-1-XBP-1）通路激活。
ATF4在調節肝臟脂質代謝中起作用，可能成為研究脂肪肝治療潛在的藥物作用靶點。
三、ATF4與糖代謝
葡萄糖是人體重要的能量來源，糖代謝主要由胰島素調控，研究[13]表明，ATF4參與胰島素調節。
ATF4調節骨鈣蛋白的生物活性，骨鈣蛋白可刺激胰腺β細胞分泌胰島素。研究[14]發現，ATF4缺失小鼠葡萄糖刺激胰島素釋放增加，改善糖耐量。與正常小鼠相比，ATF4缺失小鼠的胰島素水平更高，這表明ATF4可能是抑制胰島素分泌而調節胰島素水平。此外，ATF4缺失小鼠IS增強，IR減輕。骨鈣蛋白的生物活性介導了ATF4對IS的影響，可能由TOR活動降低所致，也可能是ERS的作用。高脂飲食可誘導ERS,這與IR有關。
ATF4缺失可能通過減輕ERS而改善IR,改善葡萄糖穩態及提高肝臟IS都可促進脂代謝[14].
四、小結
越來越多的證據表明，ATF4在各種代謝過程中起調節作用，然而，ATF4調節這些生理過程的潛在分子機制還不清楚。如上所述，ATF4調節糖脂代謝的作用可能 與ERS、PGC1α以及TOR這3條通路相關，因此，未來應關注這3個通路的研究。此外，ATF4調節糖脂代謝的作用可能成為治療代謝性疾病的一個潛在靶向。
