雌激素（estrogen）是一種類固醇激素，人體內的雌激素主要有雌酮（estrone）、雌二醇（estradiol,E2） 及雌三醇 （estriol , E3） ,由芳香化酶催化雄激素轉化而來的.其中雌二醇的活性最強，雌酮和雌三醇的活性分別為雌二醇的10%和1%.雌激素在體內靶組織眾多，具有廣泛的生物學活性，不僅能影響卵巢、子宮和乳腺等器官的生長、分化及功能，還能對神經系統、心血管系統和骨組織等發揮作用[2-4].研究[5]表明雌激素能通過多種不同的分子機制，促進或者抑制多種鈣通道的表達和功能，進而影響細胞內Ca2 +的活動。目前認為，雌激素的作用機制主要包括基因組效應機制和非基因組效應機制?；蚪M效應機制是指，雌激素與雌激素核受體結合后與DNA反應元件直接作用介導基因轉錄效應；而非基因組效應機制是指，雌激素與雌激素膜受體結合或與離子通道作用產生的快速效應。近年來，環境雌激素（environmentalestrogens, E ES） 作為一類能夠干擾生物體內正常內分泌系統功能的物質也被報道可以快速的影響細胞內Ca2+的濃度[8-9],并且由于EES脂溶性很強，進入機體后不易降解排出體外，可能會長期影響機體內鈣通道的表達和功能。因此，雌激素可以通過調節細胞內Ca2+的穩態控制細胞內的很多過程，包括細胞的生長、增殖、分化和凋亡。本文就近年來雌激素在一些系統或組織細胞中對鈣通道作用的研究進展作一概述。

1 中樞神經系統

大腦是雌激素重要的靶器官，大量證據顯示雌激素能在腦內很多區域發揮作用，例如海馬、皮質等。雌激素不僅能影響神經元鈣通道的活性，還能影響鈣通道的轉錄和翻譯，進而在神經元突觸可塑性、神經保護和突觸發生等神經調節的多個過程中發揮重要作用。

1.1 皮質和海馬神經元

雌激素對腦內神經元具有多種生物學效應，如快速增加神經元的興奮性，并通過增強海馬神經元的突觸傳遞從而誘發電位長時程增強和長時程抑制，這些作用均與鈣通道有著密切關系。

Wu和Zhao等研究[10-11]發現10 ng/mL E2（相當于10–11M）可以激活大鼠原代海馬和皮質神經元L型電壓門控鈣通道，引起Ca2 +快速內流，并進一步激活Src/ERK/CREB/Bcl2信號級聯通路，從而發揮神經保護和營養作用。Sarkar等[12]用低濃度的E2急性刺激大鼠橫斷海馬切片、原代海馬神經元、以及轉染有L型電壓門控鈣通道α1C、β1b和α2δ亞基的HEK-293細胞系，都顯示E2可以通過激活L型電壓門控鈣通道引起Ca2+快速內流，并激活多種信號通路，導致神經元持續放電并增加神經元興奮性和突觸強度，這可能對突觸可塑性和記憶形成有著重要的作用。Kurata等[13]發現高濃度（30 μM）的E2對γ-氨基丁酸（gamma amino acid butyric acid,GABA）引起的大鼠海馬神經元細胞內Ca2+濃度增加具有抑制作用，并推測E2可能是和L型電壓門控鈣通道直接作用而抑制了鈣通道，減少由GABA引起的鈣超載而發揮了保護性效應，但低濃度（1 nM-1μM）的E2無此作用。E2也可通過PKC和PKA依賴的信號通路，而非經典的雌激素受體信號通路，快速、可逆的抑制培養的大鼠皮質神經元高電壓激活鈣通道（high-voltage activated Ca2+channels,簡稱HVA Ca2+通道）電流[2].E2對腦內神經元鈣通道的作用方式與其作用濃度、鈣通道種類以及參與的信號通路都有直接關聯，總體來說E2在低濃度（10–12~10–11M）時可以激活L型電壓門控鈣通道，而在高濃度（10–6~10–4M）時卻抑制L型電壓門控鈣通道。

1.2 GnRH 神經元促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasinghormone,GnRH）神經元活動和分泌過程在機體的生理活動中起著重要的作用，E2可以調節GnRH神經元多種離子通道mRNA的表達，改變低電壓激活T型和高電壓激活L型鈣通道電流。Sun等實驗[14]表明，E2可通過經典的雌激素受體ERβ和膜受體GPR30快速增強GnRH神經元的L型鈣通道電流，但是E2對GnRH神經元的N型鈣通道無快速效應。E2能增加GnRH神經元T型鈣通道Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3的mRNA表達，提高GnRH神經元的興奮性,并且該作用在Cav3.3T型鈣通道的mRNA上表現最明顯，說明Cav3.3在GnRH/LH分泌高峰期暴發性放電活動中起著最重要的作用[16].由此看來，E2能夠增強GnRH神經元鈣通道電流，增加基因水平的表達，使GnRH神經元的興奮性和放電頻率增加，進而調控GnRH神經元的神經內分泌過程。

1.3 其他神經元Zhang等[17]發現E2能夠快速激活鼠胚胎干細胞E S 1 4 細胞系誘導分化的神經元 L 型鈣通道并引起Ca2+內流，而對該細胞膜上存在的N型、P型鈣通道無作用。100 nM E2可以抑制ATP引起的大鼠背根神經節神經元L型鈣通道電流增加[18],從而揭示E2可能對外周神經系統的疼痛信號也有調節作用。

但10和50 μM E2能夠抑制PC12細胞電壓門控鈣通道（N型）電流，進而影響細胞的去極化，抑制胞外分泌[19].而雌激素對大鼠初級感覺神經元HVA激活的Ca2+電流（主要是L型和N型鈣通道）有抑制作用，這種相對高濃度的E2以非基因組信號通路快速抑制HVA激活的Ca2+電流，可能對外周系統感覺功能的調節有著重要的意義[20].

以上研究表明，雌激素能通過非基因組機制快速的調節電壓門控鈣通道，但雌激素對鈣通道mRNA以及鈣通道蛋白長時間影響的研究還很少；并且不同細胞系表達的各種電壓門控鈣通道的電生理學特性（包括傳導性和電壓敏感性等）可能會與體內神經元不同，致使E2對電壓門控鈣通道發揮快速作用的濃度以及引起下游的信號通路也可能不同，這都將有待進一步研究。

2 下丘腦、垂體細胞在下丘腦和垂體細胞內也有三種T型鈣通道Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3,并均可表達鈣通道α亞單位，研究[21]表明，E2可以增加下丘腦內側視前區和弓狀核T型鈣通道Cav3.1和Cav3.2 mRNA的表達，但對Cav3.3 mRNA的表達無明顯影響；然而E2也可以增加垂體細胞T型鈣通道Cav3.1 mRNA的表達，但卻使T型鈣通道Cav3.2和Cav3.3 mRNA的表達降低，推測這可能是由于E2和不同的受體作用而產生的不同效應。Lee等[22]也發現E2不僅可以激活高電壓激活L型鈣通道，還可以增加下丘腦腹內側核神經元低電壓激活T型鈣通道的電流。除了上述E2對下丘腦神經元鈣通道的非基因組效應之外，Qiu 等[發現E2也可以顯著增加下丘腦內側基底部和垂體細胞T型鈣通道Cav3.1α1亞基mRNA的表達，說明E2也能通過基因組效應調節細胞內鈣通道mRNA的表達。因此，雌激素對下丘腦和垂體細胞中T型鈣通道的影響，也與其作用鈣通道的亞型有關，對不同亞型的T型鈣通道可分別表現出興奮和抑制作用。

3 心血管系統

3.1 血管平滑肌

雌激素對心血管系統具有保護作用，它可以作用于血管內皮細胞和平滑肌細胞，通過抑制鈣通道電流，抑制Ca2 +內流而發揮保護性作用。Kitazawa等[24]實驗結果顯示生理性濃度的雌激素能抑制血管平滑肌細胞L型電壓門控鈣通道使Ca2+內流減少，并且指出雌激素的類似物也具有相似的抑制性作用。Oprisa等[25]提出E2還能直接抑制轉染Cav1.2HEK細胞的L型電壓門控鈣通道，引起血管內皮依賴的舒張。E2和孕酮聯合應用也能抑制L型電壓門控鈣通道并引起大鼠主動脈血管舒張[26].

據Ullrich等[27]實驗結果顯示，E2能夠抑制心血管系統的L型電壓門控鈣通道Cav1.2,并提出可能是雌激素和鈣通道蛋白直接相互作用導致了鈣通道抑制。因此，雌激素能顯著降低電壓門控鈣通道電流峰值，抑制Ca2+內流，引起血管舒張、抑制冠狀血管平滑肌收縮，舒張基底動脈。

Tsang等[28]在研究雌激素對L型電壓門控鈣通道α1C亞基mRNA水平的影響時，發現去卵巢大鼠的主動脈中L型電壓門控鈣通道的α1C亞基mRNA水平與對照組相比顯著上調，但是長期使用雌激素卻能抑制α1C亞基mRNA的表達。這說明，雌激素在對鈣通道的長期調節中也表現為抑制作用。

瞬時受體電位通道（transient receptor potential,TRP）是一類非選擇性的陽離子通道超家族，可以介導細胞外Ca2+內流。HEK293細胞和血管平滑肌細胞都能表達TPRC5通道，Majeed等[29]發現E2對TPRC5通道也有較弱的抑制性作用。因此，雌激素無論是對于血管平滑肌上的電壓依賴性鈣通道，還是TRP通道，均表現為抑制作用，進而降低細胞內Ca2+濃度，發揮對心血管的保護作用。

3.2 心臟較早的研究表明，雌激素對心臟的作用主要是通過影響鈣通道mRNA而發揮作用的，如Johnson等[30]研究發現雌激素能調節心肌細胞膜表面L型鈣通道的密度，并且推測雌激素水平降低可能會導致心臟L型鈣通道數量的增多。E2能增加雌兔心肌細胞L型鈣通道Cav1.2α亞基mRNA的表達[31].卵巢切除后的大鼠心率增快，給予E2可以減慢心率，但是研究發現短時間內E2不能對T型鈣通道產生顯著影響，然而用10 nM E2處理心肌細胞24h 后，會導致 T 型鈣通道電流峰值下降，并且 T 型鈣通道Cav3.2 mRNA表達降低[32].最近的研究[8,33-34]發現，高濃度的E2（10–7~10–9M）和EES壬基苯酚（nonyl phenol,NP）、雙酚A等都能通過非基因組效應快速抑制心室肌細胞L型鈣電流，并且呈現高濃度的濃度依賴性。因此E2既可以對鈣通道發揮快速的抑制作用，也能通過經典的核雌激素受體調節鈣通道的表達。但鈣電流的減少是由于E2直接和鈣通道蛋白結合，還是有其他的蛋白表達導致鈣通道失活還不十分清楚，并且臨床上絕經期婦女雌激素的長期替代治療會對鈣通道的表達產生何種影響也未知，所以研究E2對鈣通道的作用將會為臨床治療提供新的理論依據。

4 骨組織

骨是雌激素發揮效應的重要靶器官之一，大量研究顯示雌激素對成骨細胞的分化有促進作用，而對破骨細胞的分化具有抑制作用，在抗骨質疏松方面具有重要的生理意義。在成骨細胞膜表面表達有L型電壓門控鈣通道，并且在骨細胞的刺激-應答耦聯反應中L型電壓門控鈣通道發揮著重要的作用。曾有研究[35]顯示E2可以引起Ca2+內流從而激活下游PKC信號通路，進而抑制長骨的生長并促進骨生長板加速閉合。Gu等[36]在給予小鼠骨細胞系MLO-Y4雌激素處理后，發現生理性濃度的E2可以增加L型電壓門控鈣通道α1C、α1D亞基mRNA的表達。最近有研究顯示破骨細胞表面TRPV5通道在破骨細胞分化和骨的重吸收過程中有著重要意義，而且發現雌激素能通過雌激素受體降低TRP V5通道的表達，TRP V5通道表達下降會直接影響細胞外Ca2+內流，進而抑制破骨細胞分化并促進骨的重吸收過程。因此，雌激素能夠通過抑制鈣通道，影響Ca2+內流，從而抑制破骨細胞分化，減少人體內的骨流失，但是細胞內Ca2+振蕩是否受到雌激素的調節仍然未知，以及雌激素是否能夠直接調節破骨細胞表面的電壓門控鈣通道也有待研究，而這些研究對雌激素在臨床上治療骨質疏松都將提供更好的理論基礎。

5 腫瘤細胞

大量研究顯示某些腫瘤的發生和細胞內Ca2+調節紊亂有關，細胞內鈣信號的改變和鈣通道蛋白表達異?？赡軙⑴c腫瘤發生的多個過程，如增殖、遷移和凋亡等。早有研究[37]報道E2能增加GH3垂體瘤細胞系低電壓激活的鈣電流密度而不影響高電壓激活的鈣電流密度，并且可持續24 h以上。Watson課題組[38-39]在研究雌激素膜受體機制時，發現E2能通過mERα激活L型電壓門控鈣通道快速增加垂體瘤細胞系GH3/B6/F10細胞內Ca2+濃度，促進催乳素釋放，其量效關系表現為非單調的濃度依賴性。

Gao等[40]在研究NP對大鼠垂體瘤GH3細胞L型鈣通道的作用時，發現低濃度的NP（10–15~10–14M）能激活L型鈣通道電流，而高濃度的NP（10–10~10–9M）則卻能夠抑制L型鈣通道電流，指出NP能以一種非單調的形式快速影響GH3細胞Ca2+電流。因此，生理性雌激素和環境雌激素都能夠影響GH3垂體瘤細胞系L型鈣通道，進而使細胞內的信號轉導發生異常，引起內分泌紊亂，這對于內分泌腫瘤的發生發展有著重要作用。

雌激素在神經退行性疾病和神經創傷模型中具有神經保護作用，Sribnick等[41]發現E2可以通過抑制大鼠神經膠質瘤細胞上某種電壓門控性鈣通道減少Ca2+內流，抑制由谷氨酸引起的細胞內Ca2+濃度的升高，從而降低由谷氨酸引起的大鼠神經膠質瘤細胞的凋亡，發揮保護性作用。后來他又應用VSC4.1運動神經元（一種腹側脊髓運動神經元和神經母細胞瘤雜交細胞系）明確了雌激素是通過抑制L型鈣通道使Ca2+內流減少，從而限制了由谷氨酸引起的細胞凋亡[42].Das等[43]在研究雌激素的神經保護作用時，也觀察到雌激素可以減少由TNF-α誘導的細胞凋亡，且該作用是通過抑制L型鈣通道，減少Ca2+內流，并降低ERK磷酸化水平來實現的?？梢?，雌激素能通過抑制L型鈣通道、減少Ca2+內流發揮神經保護作用，由于Ca2+參與多種信號轉導過程，可能會影響多種信號通路，因此，研究雌激素對鈣通道的調控機制有助于促進中樞神經系統損傷及神經退行性疾病的臨床治療。

6 其他

雌激素不僅能影響中樞神經系統、心血管系統和骨組織等細胞的鈣通道，也能對其他類型的細胞產生影響。Okabe等[44]發現雌激素能抑制孕鼠子宮肌層平滑肌細胞電壓門控鈣通道的電流。雌激素還能降低雌性大鼠陰道平滑肌細胞L型鈣通道Cav1.3的表達[45],但Zhang等[46]發現由雌激素誘導的慢性非細菌性前列腺炎模型鼠中，前列腺平滑肌細胞L型鈣通道Cav1.2表達增多。E2還能以濃度依賴的方式顯著抑制小鼠精原細胞T型鈣通道[47].在免疫系統中，Azenabor等[48]提出E2能通過激活L型鈣通道引起Ca2 +內流調節巨噬細胞的氧化還原功能。以上研究表明，雌激素可廣泛影響體內各個系統的鈣通道，但具體效應根據作用的鈣通道亞型、亞基而有所不同，這也為研究雌激素相關的疾病的作用機制提供了新的思路。

7 展望

綜上所述，雌激素在神經系統、心血管系統和其他組織如骨組織中都能對鈣通道產生作用。

雌激素不僅可以通過基因組效應機制影響多種不同鈣通道mRNA的表達，還能以非基因組效應機制作用于細胞膜雌激素受體或者細胞膜表面電壓門控鈣通道，引起細胞內Ca2+的快速改變。而當雌激素發揮非基因組效應時多呈現一種非單調的量效關系（non-monotonic dose-response）[49],即高濃度效應曲線所呈現的趨勢并不隨著低濃度效應曲線遞增或遞減，因此則不能通過高濃度的效應來推測低濃度的效應，反之，也不能通過低濃度的效應來推測高濃度的效應。由于雌激素這種非基因組機制的非單調量效關系極其復雜并且難以預測，成為了目前研究問題的關鍵。并且，雌激素對鈣通道的作用具有組織選擇性，雌激素是如何實現其對鈣通道mRNA表達的影響還有待于進一步的研究。研究雌激素對鈣通道的作用，有助于我們進一步了解雌激素發揮效應的機制，為雌激素的臨床應用提供理論基礎和依據。