近年來，相比于傳統的疾病治療方法，利用藥物載體靶向治療作為一種新型的治療方法已經引起人們越來越多的關注。 現在各種各樣的藥物載體不斷地被設計和發展，其中最常見的藥物緩釋載體有膠束[1]、納米凝膠[2]、納米顆粒[3]和脂質體[4]等。 而在上述這些藥物載體中，聚合物膠束已成為一種很有發展前景的藥物載體，其在生物技術和藥劑學應用方面受到的關注程度越來越高[1],這是因為該類兩親性聚合物能通過親疏水作用自發地自組裝為核-殼結構，其中疏水性內核可以作為多種疏水性藥物分子的容器，而親水性外殼可以起到內核跟外界媒介之間的保護作用[5 ~7]. 不僅如此，聚合物膠束在藥物緩釋系統中還具有一些特異性的優點，比如，提高藥物的水溶性和生物利用度，延長藥物的循環時間，降低副作用和通過增強滲透與滯留（ EPR） 效應提高藥物在腫瘤部位的優先累積[8 ~10]. 藥物可以通過物理包埋、靜電作用或者化學鍵合的方法與膠束載體結合，同時藥物在靶向部位釋放后，藥物載體可以繼續在體內降解或者隨著人體的新陳代謝排出體外[11].

隨著藥物緩釋系統的逐步發展，生物相容性和生物可降解性這兩大性質正成為聚合物膠束作為藥物載體優先考慮的關鍵性因素[12]. 天然多糖作為一種無毒和生物可降解的聚合物材料已被廣泛地用于制備生物納米載體，主要是因為其來源廣泛，生物相容性好，無免疫原性，有大量可被修飾的官能團，釋藥后可降解為寡糖且易吸收，無炎癥發生[13]. 其中，淀粉及其衍生物已成為在生物緩釋系統領域最受歡迎的用于制備藥物載體的聚合物材料[14].

淀粉是自然界中最重要的天然多糖，具有廉價、可再生、無毒、生物可降解、生物相容性等特點，是很好的綠色化學原料[15]. 通常情況下，淀粉中含有直鏈淀粉和支鏈淀粉，根據淀粉來源的不同，二者在淀粉中所占的比例也不同，同時兩者的含量也決定了淀粉本身的化學和物理屬性的區別，但是直鏈淀粉較支鏈淀粉具有一定的優越性。

故在本文涉及報道的淀粉基聚合物中多是以直鏈淀粉為主要研究對象。 由于淀粉鏈上的羥基之間易形成氫鍵，使其在冷水中的溶解能力很差，為了提高淀粉的溶解性，目前多采用化學和物理改性的方法。 而在兩親性淀粉基聚合物中主要是化學改性，除了常見的酯化、醚化和氧化等，嵌段和接枝也是淀粉改性的主要方法。

目前，在眾多的生物緩釋載體中通過自組裝方法制備的基于淀粉及其衍生物的兩親性聚合物膠束由于具有良好的生物相容性和生物可降解性，無毒，無免疫原性以及與藥物之間無相互作用等突出的性能，使其對它的研究和報道在逐年增多。 而淀粉基生物材料除了用于組織工程和支架外，另一個重要用途就是藥物緩釋載體。 本文結合本課題的研究工作和近幾年的相關報道對淀粉基聚合物膠束作為藥物載體做簡要綜述。

1 常見聚合物膠束

和表面活性劑一樣，兩親性淀粉基聚合物在一定條件下能夠自組裝形成膠束，這已成為一種獲得生物納米載體的主要新途徑。 目前，作為藥物載體最常見的聚合物膠束主要有接枝聚合物膠束、嵌段聚合物膠束和聚電解質膠束等。 其中，淀粉基聚合物膠束多以接枝聚合物膠束和嵌段聚合物膠束研究為主，而本課題組主要研究的是淀粉基接枝聚合物膠束。

1. 1 接枝型聚合物膠束

淀粉的接枝是指在淀粉的分子骨架上引入各類基團，使淀粉的分子結構發生改變，從而改進或者賦予新的性能。 而在報道的接枝型淀粉基聚合物中，多以酯化和醚化反應為主。 其中疏水改性后的淀粉可以作為自組裝生物高分子，用于包載難溶性的生物活性物質。 例如疏水改性淀粉、乙?；淖貦八狨セ矸踇16]和丙基淀粉[17]已用于封裝抗癌藥物。 同時酯化改性的淀粉自組裝成納米尺寸的膠束作為一種潛在的藥物載體也有報道[18].

聚乙二醇（ poly（ ethylene glycol） ,PEG） 由于其突出的物化和生物性質（ 如無毒、無抗原性和無免疫原性） ,使其在制備兩親性聚合物時常常作為一種可溶性的聚合物改性劑，多為末端為羧基、醛基或者伯氨基封端的聚乙二醇，用其所制得的聚合物具有很高的兩親性、生物相容性和生物可降解性[19]. 比如 Zhang 等[5]將糯玉米淀粉和羧基封端的聚乙二醇合成了 starch-g-PEG 的共聚物，并自組裝制備了納米膠束，包載了難溶性的抗癌藥物阿霉素。

辛烯基琥珀酸酐（ octenyl succinic anhydride,OSA） 和琥珀酸酐（ succinic anhydride,SA） 也是目前用于疏水改性淀粉最多的物質，其中 OSA 改性淀粉的物化性質和應用[20]以及自組裝形成的膠束的納米結構[21]均已被詳細報道，OSA 改性淀粉和 SA 改性淀粉在許多方面都得到了應用，如藥物載體等。 Yu 等[22]則通過玉米淀粉和聚辛烯基琥珀酸酐反應合成了疏水化改性淀粉，并通過自組裝制備了納米膠束，成功包載了難溶性抗癌藥物姜黃素，提高了其抗癌活性。

目前，已報道的可用于制備膠束的接枝聚合物主要存在 2 種類型，分別是疏水的骨架鏈和親水的支鏈構成的接枝聚合物以及親水的骨架鏈和疏水的支鏈構成的接枝聚合物。 相較于嵌段聚合物，接枝聚合物通常更容易合成，并且上述 2 種接枝聚合物均可以在水溶液中快速地通過自組裝形成疏水鏈向內、親水鏈向外的核-殼結構的膠束。同時，接枝聚合物膠束的大小、結構以及性質都可以通過聚合物的構型、支鏈的長短與數量以及接枝點等進行有效的調控[23].

若在淀粉及衍生物骨架上修飾疏水性分子，則自組裝后形成的兩親性接枝聚合物膠束多以淀粉衍生物鏈為殼、疏水分子成核的結構，該類核-殼結構膠束作為藥物納米載體具有顯著的優勢和潛在的應用前景。 Zhang 等[5]通過在聚乙二醇修飾的淀粉骨架上接枝了疏水性分子辛硫醇，不僅引入了二硫鍵，還使交聯后的膠束比未交聯的具有高的藥物負載率、較好的穩定性和加速細胞內的藥物緩釋行為。 Ju 等[24]將疏水性分子正丁基縮水甘油醚接枝到淀粉骨架上，制備了具有良好溫敏性的兩親性聚合物膠束，該膠束可用作藥物載體。 Besheer 等[18]將羥乙基淀粉分別接枝上脂肪酸、月桂酸、棕櫚酸和硬脂酸疏水分子，得到 4 種疏水改性的羥乙基淀粉，在水中自組裝后形成納米尺寸的兩親性聚合物膠束。 本研究小組利用可溶性淀粉作為親水鏈部分，將人體內存在的疏水性分子脫氧膽酸接枝到淀粉骨架上，制備了一種新型淀粉基聚合物膠束（ 圖 1）[25]. 同時，本課題組相關的其他淀粉基聚合物膠束的工作也在不斷地研究報道中。

1. 2 嵌段型聚合物膠束

嵌段聚合物中同時存在兩種或者兩種以上不同組成和性質的聚合物鏈段，各鏈段通過化學鍵鏈接。 將淀粉分子引入到嵌段聚合物中也已成為目前的研究熱點[26]. 兩親性淀粉基聚合物同時具有親水鏈和疏水鏈，若將其放入到一種選擇性溶劑中時，由于溶解性存在極大的差異，淀粉基聚合物在水溶液環境中自組裝形成具有獨特核-殼結構的聚合物膠束。

到目前為止，關于淀粉基嵌段聚合物的文獻報道較少。 含直鏈淀粉嵌段聚合物的制備方法主要有酶促聚合法、偶聯法以及活性/可控聚合法，其中后者是目前的研究熱點。 酶促聚合法在制備直鏈淀粉嵌段聚合物的過程中，以麥芽寡糖為底物，土豆磷酸化酶催化葡萄糖-1-磷酸酯單體聚合就可 以 得 到 含 直 鏈 淀 粉 的 嵌 段 聚 合 物[27].Akiyoshi 等[28]以末端連有麥芽五糖的聚氧化乙烯為底物，通過土豆磷酸化酶催化葡萄糖-1-磷酸酯單體聚合得到麥芽糖/聚氧化乙烯兩嵌段聚合物，此聚合物在氯仿中能發生自組裝。 這種方法能較好的控制淀粉鏈的分子量，但是操作過程繁瑣，因此很少采用該方法。 采用偶聯法制備含直鏈淀粉鏈的嵌段聚合物時，先將高分子量淀粉中的羥基用保護基團保護起來，再進行降解，得到具有反應功能端基的低分子量直鏈淀粉衍生物，最后通過功能基團之間的偶聯反應制備嵌段聚合物[27]. 直鏈淀粉-聚丙二醇嵌段聚合物和直鏈淀粉-聚丁二烯嵌段聚合物[29]以及直鏈淀粉-聚酯嵌段聚合物[30]均是通過偶聯反應制備。 此類聚合物能被 α-淀粉酶降解，具有生物可降解性，但制備方法仍然繁瑣。 活性/可控聚合法目前已經替代了上述兩種方法，成為合成兩親性嵌段聚合物的最有效、最簡單的方法，其中點擊化學（ click chemistry） 是主要的反應。 Uliniuc 等[31]通過 CuAAC 點擊化學將聚ε-己內酯接到淀粉骨架上，制備了兩親性聚合物。Zhang 等[32]將聚 L-谷氨酸用點擊化學接到淀粉上，制備了具有 pH 響應的兩親性嵌段聚合物。

1. 3 聚電解質膠束

聚電解質膠束是嵌段聚合物在水溶液中通過靜電作用等方式形成的膠束。 近年來，聚電解質膠束已經成為藥物載體領域研究的一大熱點，主要是因為其有益于負電荷化合物（ 蛋白質、核酸等）的遞送，多用來作為基因的非病毒轉運載體。 如果載體表面再帶上具有電荷的基團，這樣就更加有利于提高載體穿膜的效率，促進細胞內吞作用，進一步提高載體的載藥效率。 比如，氨基基團、賴氨酸等氨基酸基團和具有細胞膜仿生的磷酸膽堿（ PC） 基團等[33]. 其中，親水性聚合物鏈自組裝形成束縛鏈狀的致密柵欄，包裹在內核外維持膠束的空間穩定性，而內核由聚合物的部分嵌段物聚集形成，凝聚成核的過程是分子間力（ 疏水作用、靜電作用、金屬絡合作用及嵌段共聚物間的氫鍵作用等） 作用的結果[34]. 按照其形成機理，一般在淀粉衍生物形成的聚電解質膠束中常把陰離子淀粉或陽離子淀粉作為基質。 如 Johansson 等[35]利用陽離子淀粉和陰離子淀粉分別在 1 mmol/L 和10 mmol / L 的 NaCl 的電解液中形成的聚電解質多分子層具有良好的吸附行為，但沒有自組裝行為。 Xia 等[36]通過帶正電的殼聚糖（ CTS） 和帶負電的羧甲基二醛淀粉（ CMSD） 與 Au 納米粒子共價交聯制得電解質膠束（ 圖 2） ,再將帶正電的熒光分子（ PFV） 通過靜電作用組合到復合微球中（ （ CTS-Au） @ CMSD/PFV） ,這種自組裝得到的復合微球（ （ CTS-Au） @ CMSD） 具有很好的生物相容性和可降解性，包裹 PFV 后熒光強度增強。

2 智能型聚合物膠束

近年來，為了追求抗癌藥物藥效的最大化和副作用的最小化，傳統型的納米緩釋載體正逐步被環境-響應型藥物載體所取代，這種受外界刺激發生響應的智能載體用于藥物釋放已成為目前主要的研究熱點。 環境-響應型聚合物是一種自身能夠對外界環境的細微變化做出響應，產生相應的物理結構和化學性質變化的一類聚合物。 智能型藥物載體攜帶藥物到達病灶部位后，根據病灶部位環境的變化，智能型載體可做出相應的變化，從而使藥物被快速的釋放出來，大大地提高了藥物的有效利用率，這是傳統的藥物載體所不具備的。

而這種特異性的藥物釋放是根據病灶部位特定的藥理因素或環境信號的改變引起的，這樣就最大限度地提高了藥效，降低了毒副作用。 根據理化作用或外部環境（ pH、溫度、GSH 濃度等） 的不同，具有環境響應性的淀粉基聚合物膠束分為 pH 響應型膠束、還原響應型膠束、溫度響應型膠束等，這幾種特異性膠束在藥物緩釋系統方面都是目前的研究熱點。

2. 1 pH 響應型聚合物膠束

體內不同部位的組織環境有著明顯的 pH 差別，一般人的胃部 pH =2,腸道 pH =5 ~8. 不同組織和細胞的 pH 也不一樣，正常組織 pH = 7. 23,而腫瘤組織的細胞間質呈弱酸性（ pH < 7） ,腫瘤細胞內的內涵體和溶酶體具有更強的酸性（ pH =4 ~ 6）[37]. 利用這種 pH 環境的差異，可設計出眾多針對腫瘤組織或其他特定器官進行特異性藥物傳遞的 pH 響應型聚合物膠束。 用此類膠束輸送抗癌藥物，可以明顯增加藥物在靶向部位（ 如細胞質和細胞核） 中的濃度，降低癌細胞的多種抗藥機制，從而克服腫瘤細胞的耐藥性，提高抗癌藥物的治療效率并減少毒副作用。 例如，具有生物相容性和生物可降解性的聚 L-谷氨酸（ PGA） 是一種 pH 響應性物質，Zhang 等[32]通過點擊化學將其接到淀粉上，制備了 pH 響應型的兩親性嵌段聚合物膠束，且體外的藥物釋放實驗表明，胰島素在模擬胃酸環境（ pH =1. 2） 下的釋放量遠遠低于其在模擬腸道環境（ pH = 6. 8） 下的藥物釋放量。 同時，該聚合物膠束在酸性條件下具有較好的穩定性。 另外，本研究小組[38]制備的聚乙二醇化的淀粉基聚合物膠束具有良好的 pH 敏感性（ 圖3） ,研究發現該聚合物膠束在酸性條件下具有明顯區別于中性條件下的物理化學特性，測得該聚合物膠束的 pKa= 5. 87,我們認為這種 pH 敏感性主要是由脫氧膽酸（ pKa= 6. 58） 以及在酸性條件下氫鍵變弱和酯鍵水解協同作用產生的結果，故該類淀粉基聚合物膠束在作為藥物載體方面具有潛在的應用價值和前景。

2. 2 還原響應型聚合物膠束

還原響應型聚合物膠束較 pH 響應型聚合物膠束具有高效的緩釋效果和可生物降解的優良特性，目前已引起了人們極大的關注。 而這些還原響應型聚合物的最重要特征就是含有二硫鍵，它通常位于主鏈、側鏈或者作為交聯劑。 常見含有二硫鍵的疏水分子有 N,N-雙丙烯酰胱胺[39]、辛硫酸[8]、S,S-二巰基吡啶 N-乙酰半胱氨酸[40]等。 二硫鍵具有以下特點： 在人體的正常體溫、pH 和氧化等環境下較穩定； 在一定量的谷胱甘肽（ GSH）還原酶或二硫蘇糖醇（ DTT） 等還原劑存在下被還原成巰基。 細胞內外恰好存在氧化還原電位，細胞內的 GSH 濃度（ 0. 5 ~10 mmol/L） 是細胞外 GSH濃度（ 2 ~20 μmol/L） 的200 倍以上。 同時，腫瘤組織細胞比正常組織細胞缺氧，更具有還原性環境，故在細胞外環境或者體內循環中，二硫鍵顯示了較好的穩定性，但是其在細胞內能很快地被降解[41]. 疏水性藥物與還原型膠束通過共價鍵結合或者被包封，到達靶細胞后經內吞作用進入細胞內被 GSH 還原，二硫鍵斷開，藥物被快速地釋放，從而達到治療的效果[42,43]. Zhang 等[5]以辛硫酸為交聯劑，制備了 PEG 改性淀粉膠束。 較之未交聯的 PEG 改性淀粉，交聯的淀粉膠束不僅具有較高的 DOX 負載效率，而且具有在靶向部位加速藥物釋放的作用（ 圖 4） .

2. 3 溫度響應型聚合物膠束

溫度響應型聚合物也是目前研究最多的一種特異性高分子。 該類聚合物在結構上含有一定比例的疏水和親水基團，溫度的變化會影響疏水基團的作用以及分子鏈間的氫鍵作用，從而引起結構和性能的變化，進而達到控制藥物釋放的目的。

常見的溫敏性高分子主要有聚 N-異丙基丙烯酰胺（ PNIPAAm） 、聚氧乙烯（ PEO） 和聚甲基丙烯酸（ PMAA） 等，其中 PNIPAAm 是目前研究最多且最成熟的一類溫敏性高分子，主要是它的 LCST 在32 ℃ ,接近人體溫度，在溶液中具有非常明顯的可逆相變過程，然而目前尚鮮見基于 PNIPAAm的淀粉基聚合物膠束的報道。 Ju 等[23]制備了溫度響應性的 2-羥基-3-丁氧基丙基淀粉（ HBPS） ,可自組裝成膠束納米載體用于藥物緩釋，隨著丁基縮水甘油醚的比例的變化，其 LCST 在 4. 5 ~32. 5 ℃ 之間變化，在溫度低于 LCST 時能自組裝成膠束，而在溫度高于 LCST 時能加速藥物的釋放。

3 小結與展望

淀粉基聚合物膠束作為藥物載體在藥劑學應用和生物技術方面具有很大的潛力。 再者，淀粉原材料由于其本身天然無毒，具有良好的生物相容性和生物可降解性，符合制備載體材料所具備的條件，已成為制備藥物載體最常用的生物材料之一。 但是有關淀粉基聚合物膠束目前仍存在許多亟待解決的問題，如包封率低、適用范圍窄、生理穩定性不好等。 另外，還需要進一步提高藥物載體的可控程度、載藥量和靶向定位能力等。 截止目前，有關淀粉基聚合物膠束的制備和性能研究的報道較其他天然多糖類聚合物膠束（ 如殼聚糖、環糊精等） 尚不多見。 我們相信隨著科技手段的發展和人們對聚合物膠束認識的逐步加深，兩親性淀粉基聚合物膠束作為一種新型的天然多糖類聚合物膠束將會受到更加廣泛的關注和應用，并且逐漸成為一種很有潛力的藥物緩釋載體。