控制藥物釋放是當今醫用高分子研究中最熱門的領域之一，它是在釋放環境中將藥物、農藥或其他生物活性物質和載體（通常為高分子材料）結合在一起[1],根據載體周圍環境信息的變化或人工刺激，將藥物有選擇性地定向地送到人體內所需部位，從而實現在特定的部位， 特定的時間，以特定的釋放速度將所載的藥物進行釋放。通常這些高分子載體材料相容性比較好，低粘度、高密度，且分子鏈末端含有大量可用于改性的功能性基團（如羥基、羧基、胺等）[2],在藥物釋放體系中，能有效的和藥物進行結合，達到對藥物釋放（包括對藥物的釋放速率、釋放量和釋放部位的控制）的目的[3].超支化聚合物（Hyperbranched Polymer），系樹枝型聚合物同系物中的一種，具有較高的溶解度，Frechet[4]等人對具有相同重復單元的線性聚合物，樹形分子和超支化聚合物進行比較，結果表明：超支化聚合物的溶解性幾乎是線性聚合物的 50 倍，而樹枝型聚合物和超支化聚合物的溶解性相當。但由于超支化聚合物的支化度（DB 在0~0.5 左右），相對樹枝型聚合物（DB=1）要低得多，支化結構具有可控性、分子表面官能度高、化學反應活性強、易于端基改性、且合成比較容易，具有某些跟樹枝型聚合物相似的物理和化學性質[5],因此常用來代替樹枝型聚合物研究應用于許多功能材料領域方面。

超支化聚合物擁有“膠束特性”的獨特性能，即將一種具有疏水性的內層結構和另一種具有親水性的外層結構通過化學鍵結合在一起，形成空腔， 從而為客體分子提供無差別的多個結合點的單一分子膠束[6],這為其在藥物釋放載體上的應用提供了理論研究基礎。

1 藥物釋放體系概況

藥物分子在生物體內被稀釋后，要獲得理想的釋放控制效果，藥物載體滯留的濃度必須控制在一定的有效范圍內[7].濃度過高的藥物在給藥后的短時間內，會迅速分散到全身的組織血液中，當高于治療所需的濃度時就會出現中毒、過敏等副作用；濃度過低的藥物在人體內的代謝速度過快、半衰期縮短、易排泄，血液中的藥物濃度隨著時間的推延將很快降低到最低有效濃度以下，對一些疾?。ㄈ缒[瘤、癌細胞等）起不到療效作用。當然，不同的藥物釋放體系具有不同的釋藥特征，以高分子載體和藥物組成的藥物釋放體系最明顯的特征是具有藥物釋放可控制性[3].

1.1 傳統的藥物釋放體系

一般來說，傳統的藥物溶解性能差，只有40%~60%的進入生物體所需要的部位被吸收[1],藥物進入生物體內瞬間釋放，在人體內只能維持比較短的藥效時間，而且藥物濃度的變化也很大，常常會出現超過人體的最高耐受劑量或低于藥效的最低劑量，導致藥物濃度在生物體內無法維持平衡，不能控制在有效范圍內。此外，傳統的藥物釋放體系中大部分的藥物不具有靶向擴散的性能，當其作用在人體內時，不僅不會對目標組織產生太大的作用，而且對正常的組織也會產生副作用。例如抗癌藥物、抗風濕藥物，經常被這些藥物的副作用影響會產生腎毒性、骨髓毒性、神經毒性、心臟毒性、粘膜炎和胃腸毒性等疾病[8].

傳統的線形聚合物有兩種方式來運輸藥物：一是以高分子材料作為基質， 將藥物小分子包裹在基質中，通過一些物理刺激（溫度、電場、磁場、超聲波等）或者化學剌激（光、pH、氧化還原等）來釋放藥物[9,10].二是將藥物分子的化學鍵連接到合適的高分子載體上， 結合在一起的高分子藥物載體在生物體內再通過化學試劑或者酶的催化來使共價鍵斷裂，達到釋放藥物的目的[11].

1.2 可控藥物釋放體系

與傳統藥物釋放體系相比，可控藥物釋放體系具有以下優勢[12]:（1）藥物釋放的速率可在長時間范圍內預測且重現性好；（2）消除副作用，避免藥物浪費和頻繁給藥，提高了藥效和藥物的利用率；（3） 維持血液中的藥物濃度不受大的范圍波動，保證藥物濃度在理想的范圍內，解決了藥物穩定性的問題?？刂漆尫潘幬镉泻軓V泛的應用范圍，在醫學上既可用于釋放各種藥物以治療很多疾?。ㄈ缜喙庋?、心絞痛、癱瘓、敗血癥、癌、糖尿病、瘧疾、過敏癥、蝕牙及高血壓等）， 也可用于生育控制[1].

通常，一種性能好的藥物載體應該具備以下幾個條件[8]:第一，具有很高的藥物載負率；第二，在生物體內應具有相當長的半衰期；第三，具有成像功能，可以實時監測藥物的傳遞和作用效果；第四，具有環境響應性或靶向性能，提高藥物的治療效率和減少毒副作用；第五，沒有生理毒性，可以在體內降解并快速排出體外。

2 超支化聚合物藥物載體

超支化聚合物由于高支化度能夠引入更多的官能團， 有利于對材料進行以下三個方面的改性：（1） 通過在超支化聚合物中引入親水性基團（羥基、羧基），增加聚合物藥物的水溶性（；2）引入具有生物響應性的基團， 能提高聚合物的生物相容性，降解未反應完的藥物載體，減小毒性和副作用（；3）引入具有物理或化學響應性的基團，能使聚合物藥物載體能夠在特殊的刺激下釋放藥物。Liu 等[13]合成的超支化聚合物三羥基苯基乙烷高度憎水，可以較好地和憎水藥物相容，分子支鏈外部的聚乙二醇長鏈親水性較好，增加了憎水藥物在極性介質中的溶解性。

超支化聚合物根據載藥形式的不同可分為兩種：一種是通過與藥物分子之間的親水性-疏水性相互作用將藥物或成像探針嵌入超支化聚合物空腔中，形成超支化聚合物-藥物復合物。另一種是超支化聚合物表面具有大量的功能基團，可以通過其內部或者外圍的官能團與藥物通過價鍵作用在一起，形成超支化聚合物-藥物鍵合物。

2.1 超支化聚合物-藥物復合物載體材料

聚合物-藥物復合物載體材料合成容易，操作簡單，不會改變藥物的化學結構和性質 ,也不需要藥物分子或共聚物載體含有特殊的活性反應基團，是制備載藥膠束最常用的方法 .Adeli 等[14]首次以檸檬酸和甘油為單體，通過熔融縮聚反應合成了具有良好生物相容性的超支化聚酯，然后用超支化聚酯作為載體與藥物順鉑進行復合，通過測試得出，該聚合物-藥物復合載體不僅具有非常高的載藥能力和穩定的藥物運輸系統，而且表現比游離順鉑更低的毒性。

2.2 超支化聚合物-藥物鍵合物載體材料

一般可以將藥物分子直接連接到超支化大分子表面得到超支化聚合物-藥物鍵合物，也可以先對超支化聚合物的表面修飾，引進一些容易與藥物發生化學作用的特定基團再使其鍵合。Hu等[15]通過甘油和甲基丙烯酸縮水甘油酯聚合得到了具有良好溶解性和低毒性的帶有酯端基的超支化聚甘油（ DHPGs） ,抗癌藥物氨甲蝶呤（ MTX）可通過化學鍵連接在超支化聚甘油的表面，所得到的聚合物-藥物鍵合物（DHPGs-MTX）膠束在溫和的酸性環境下能迅速釋放 MTX,表現出很高的抗癌功效。

3 環境敏感響應性能的超支化聚合物藥物載體

雖然超支化聚合物作為藥物載體具有很大優勢，但是作為一種優異的藥物載體超支化聚合物仍然存在著一些明顯的不足：如超支化聚合物一般不具備環境響應性能，不能達到靶向輸送藥物的效果；一般不具備成像功能，不能實時監控藥物傳遞；一般不具備環境敏感性能，不能實現智能型的藥物控制釋放。因此，如何制備出具有環境敏感性能的超支化聚合物藥物載體成為了廣大學者目前的研究熱點。環境敏感響應性能的超支化聚合物藥物載體主要包括以下幾種：（1）溫度敏感型超支化聚合物藥物載體；（2）pH 敏感型超支化聚合物藥物載體；（3） 光敏感型超支化聚合物藥物載體；（4）其他環境敏感型超支化聚合物藥物載體。

胡暉等人[16]采用原子轉移自由基聚合法（ ATRP）制備了不同支化度的超支化氯甲基苯乙烯（PCMS） ,并以 PCMS 為引發劑，再次運用 ATRP聚合甲基丙烯酸-N, N-二甲氨基乙酯（DMA） ,得到核為超支化聚合物， 外層為環境敏感性聚合物PDMA 的功能高分子。

3.1 溫度敏感型超支化聚合物藥物載體

制備溫度敏感型超支化聚合物的方法最常見的是將具有溫度敏感性能的聚合物直接接枝到超支化聚合物表面，在特定溫度下溫度敏感型超支化聚合物會發生體積相轉變現象，從而引起溶解狀態突變。溫度敏感型超支化聚合物具有明顯的最高臨界溶液溫度（UCST）或最低臨界溶液溫度（LCST）。Hong 等[17]以超支化聚醚（HBPO）為核，通過自由基聚合在 HBPO 表面接枝聚 2-（二甲氨基）乙基甲酰胺（PDMAEMA）支鏈，從而獲得 具 有 溫 度 敏 感 性 能 的 超 支 化 聚 合 物（HBPO-star-PDMAEMAs）。Liu 等[18]通過在超支化聚乙烯亞胺表面接枝異丁酰胺鏈段也制備出了一種具有溫度敏感性能的超支化聚合物聚乙烯酰胺。

3.2 pH 敏感型超支化聚合物藥物載體

利用超支化聚合物分子內部的空腔將藥物包覆在里面，設計成具有 pH 敏感性能的超支化聚合物藥物載體的核層或者殼層被。在特定的pH 值環境中，超支化聚合物藥物載體會發生一系列的變化，如殼層斷裂或者是發生相轉變等現象，從而導致藥物的靶向釋放。Xu 等[19]使用經聚乙二醇修飾的苯甲醛改性氨基化的聚醚得到一種具有 pH 敏感性能的超支化聚醚藥物載體。Kojima 等[20]在超支化聚醚表面接枝琥珀酸鏈段來引入羧基基團，同時又修飾具有溫度敏感性能的 N-異丙胺基團，從而制得 NIPAM- Suc- HPG具有 pH 與溫度雙重敏感性能。

3.3 光敏感型超支化聚合物藥物載體

光敏感型超支化聚合物是通過在超支化聚合物的表面或者內部結構中引入具有光敏感性能的基團來制備的，常見的光敏基團有硝基苯和偶氮苯兩種。Burakowska 等[21]在超支化聚醚表面形成一個含有硝基苯基團的殼層，制備出一種具有光敏感性能的超支化聚醚藥物載體。

3.4 其他環境敏感型超支化聚合物藥物載體

除了溫度、pH、光敏感型藥物載體外，還原敏感型、酶敏感型藥物載體也是常見的環境敏感型藥物載體。該類藥物載體具有還原敏感性能或酶降解性能的基團，如雙硫鍵基團、聚磷酸基團。當環境中存在還原劑或酶時，藥物載體的整體結構會因為含有還原敏感性能或酶降解性能的基團的斷裂或者降解而產生破壞，從而釋放出包覆在藥物載體內部的藥物。Liu 等[22]合成一種新型的具有還原敏感性能的聚磷酸超支化聚合物，用海拉細胞進行藥物釋放實驗，結果表明聚磷酸超支化聚合物藥物載體可以有效的將藥物傳遞到細胞內部，并殺死癌細胞。

4 結語

超支化聚合物作為藥物載體在治療癌癥和腫瘤等方面具有很大的優勢，利用超支化聚合物的活性端基對其進行設計和改性研究在納米科學、生物技術、超分子化學領域具有良好的發展前景。未來，將開發新穎的、先進的和行之有效的多功能生物相容性、形成如自組裝、基因工程、光導、激光相結合的超支化聚合物載體材料。

參考文獻

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