細胞的微管是細胞內骨架結構之一， 對細胞生命活動起至關重要的作用， 如細胞正常形態構建與維持、細胞內貨物運輸、細胞遷移、細胞分裂等[1,2]. 細胞功能的發揮依賴于細胞微管的動態不穩定性以及可調控性， 尤其是細胞在時間與空間上對其進行精確的調控。 細胞微管除了形成細胞內的骨架結構， 還可以在細胞分裂時期形成有絲分裂的紡錘體以及在細胞間期形成突出于細胞表面的特異化細胞器， 稱之為纖毛（或鞭毛）。 纖毛作為細胞表面突出的“天線”, 既可以作為運動器官， 也可以作為“信號接收器”, 介導了細胞的運動與信號轉導。

細胞微管由a和b微管蛋白構成， 兩者形成異源二聚體首尾銜接組成微管原絲， 13根微管原絲組成的圓筒狀結構形成了典型的微管， 其直徑24~26 nm,壁厚5 nm, 中間腔直徑15 nm, 長度不定。 由于組成微管的異源二聚體具有極性， 所以微管也具有極性，b微管蛋白指向正端， a微管蛋白指向負端[3,4]（ 圖1（b））。 微管的負端指向細胞微管發生區微管組織中心（由中心粒組成）， 而中心粒是由9組3聯體微管組成的中空結構， 發射出的微管輻射于整個細胞。 特異化的微管細胞器纖毛主要也是由微管蛋白二聚體組成，分為“9+2”型和“9+0”型的纖毛， 發生于由中心粒組成的基體（basal body）， 是纖毛的微管組織中心[5~7].

生物學功能的有效發揮需要微管在體內進行動態的調節， 目前發現多種微管相關蛋白可以協助執行此功能[8]. 例如， tau蛋白可以穩定微管[9], katanin蛋白可以切割微管[10], EB蛋白家族和CLASP蛋白家族結合在微管的末端發揮調節作用[11,12]. 而驅動蛋白家族（Kinesin）成員較為特殊， 包含與微管側壁結合并沿微管運動的蛋白， 以及作用于微管末端并調節微管動態學變化的蛋白[13,14]. 本文將重點闡述Kinesin中對于微管具有解聚作用的Kinesin-13亞家族成員在不同研究體系中的功能與作用機理的研究進展（表1）。

1 Kinesin-13 家族概述

在人類基因組中目前已知存在45種驅動蛋白，其中9種驅動蛋白參與了細胞微管的動態學變化。 遺傳與生化實驗證明Kinesin家族成員的共同點是擁有高度保守的馬達結構域（motor domain）， 并且可以與微管結合[15,16]. 總體來講， 馬達結構域位于氨基端（N-terminal）的Kinesin行使沿微管正向運輸功能， 位于羧基端（C-terminal）的Kinesin行使沿微管負向運輸功能， 而位于中部的， 則不會沿微管運輸， 但執行微管解聚功能， Kinesin-13就屬于此分類[13,14]（圖1（a））。

但是目前的研究表明， 一些特殊的Kinesin并不遵循此規律， 例如， Kinesin-8和Kinesin-14可以分別沿微管進行正向與負向運輸， 但是同時也可以解聚微管[17,18].那么微管是怎么被微管解聚驅動蛋白Kinesin-13解聚的？ Kinesin-13一般形成二聚體結構執行相應微管解聚的功能[13]. 總體來說， 微管解聚驅動蛋白可以造成微管末端的微管原絲形成彎曲的構象， 從而使微管的末端逐個解離微管原絲的ab微管蛋白二聚體（圖1（b））。 其詳細的作用機制為： Kinesin-13不會沿著微管進行直接運動， 而是以展開的構象、相對微弱的結合力結合在微管的側面， 然后向正負兩端隨機擴散[19~21]. 當Kinesin-13擴散至微管的末端， 空間結構發生變化， 緊密結合微管末端原絲， 使相鄰的雙條微管原絲空間結構發生彎曲， ATP水解產能， 促進微管末端二聚體的解離[21~27]. 在執行解聚微管過程中，依賴于Kinesin-13的ATP結合形式與ADP結合形式的循環， 來動態調節與微管結合的緊密程度， 以較高的效率促進微管解聚作用[26].

研究表明， Kinesin-13的馬達結構域對于微管的解聚是必需的， 并且馬達結構域的存在足以在體外進行微管解聚作用[28]. 因此， 馬達結構域是Kinesin-13家族具備微管解聚能力的共性。 盡管具有馬達結構域的Kinesin-13已經具備微管解聚能力， 但是全長Kinesin-13則是進行微管解聚的更有效分子形式， 說明其他的功能域也是必需的[19,29]. Kinesin-13的N端結 構 域 對 于 蛋 白 的 亞 細 胞 定 位 是 必 需 的 , 而Kinesin-13 的 C 端結構域對于二聚化是必需的 （ 圖1（a））。 而 富 有 正 電 荷 氨 基 酸 的 頸 部 結 構 域 （neckdomain）對于Kinesin-13微管解聚活性的高效發揮是必需的[29,30]. 對Kinesin-13解聚微管構型的研究發現，Kinesin-13的凸面結構與微管原絲彎曲的空間具備互補性， 揭示Kinesin-13是如何高效解聚微管的[29,31].

如果將Kinesin-13進一步進行系統分類， 可以將其分為2個小家族： 動物特有的亞類Kif2和原始的亞類Kif24[32]. 在Kinesin-13家族成員中普遍存在的鄰近中間馬達結構域的neck結構域[30]（圖1（a））， 并非存在于原始Kinesin-13家族成員中， 如LmjKIN13-2（利士曼原蟲）， CrKin13（衣藻）等， 所以原生生物的Kinesin-13屬于后者， 并且不具備neck結構域這一特有的結構。

2 Kinesin-13 在細胞中執行的主要功能

Kinesin-13在細胞中執行與微管結構動態學變化方面的相關功能， 研究發現該蛋白主要參與細胞分裂與纖毛的調控（圖2）， 下面作詳細的闡述。

2.1 Kinsein-13在細胞分裂中的功能

在細胞分裂時期， 染色體需要正確進行中期排列與末期向紡錘體兩極對稱分離， 從而完成精準的細胞周期調控[33]. 研究發現， Kinesin-13蛋白以“微管側面滑動， 末端捕獲解聚”機制來進行細胞分裂中紡錘體微管的動態學變化， 控制分裂周期紡錘體中心粒微管與動粒微管的解聚， 從而促進染色體的正確排列與分離[32,34~36]. 因此， Kinesin-13可以調節有絲分裂的順利進行。

免疫去除爪蟾卵細胞提取物中的XKCM1/Kif2C,將導致微管“災變”（catastrophe）頻率的降低， 形成長的紡錘體微管， 從而造成紡錘體微管的異常[37]. 而過多的Kinesin-13同樣造成因微管過短而未形成功能性的紡錘體[38]. 同樣的研究結果也出現在哺乳動物細胞中， 過表達Kinesin-13蛋白造成微管“災變”頻率的增加， 并導致微管數目的降低[39,40]. 在哺乳動物細胞中， Kinesin-13家族成員Kif2B促進動粒微管的正確裝配[41], 而 Kif2A則促進紡錘體兩極微管的正確裝配[42,43]. MCAK/Kif2C則是定位于著絲粒區域微管，調節該區域微管的正確裝配[44,45]. 因此， 實驗數據說明， 不同的Kinesin-13家族成員可能位于細胞內不同的亞區位來發揮其微管解聚活性， 從整體上確保紡錘體微管正確裝配與染色體正確分離。

黑腹果蠅的Klp10A在細胞分裂時期促進后期染色體的分離[46,47]. 進一步研究發現， Klp10A作用于紡錘體兩極微管， 而Klp59C對于解聚染色體動粒微管是必需的， 正負兩端協同作用促進染色體有效分離[46,48,49]. 另外 , 在果蠅中存在的另一個家族成員Klp59D也是解聚動粒微管， 并間接影響Klp10A定位于兩極微管處， 從而促進染色體分離[50].

在盤基網柄菌中， Kif6對于該菌的存活至關重要， 缺失Kif6導致該菌染色體分離滯后， 紡錘體形態異常等有絲分裂缺陷， 這與哺乳動物和爪蟾中Kinesin-13家族成員在有絲分裂過程中扮演的角色是一致的。

2.2 Kinesin-13在纖毛調控中的功能

纖毛是由基體（中心體）形成的“9+2”或者“9+0”型的微管結構， 突出于細胞表面， 并且在動物細胞中分布廣泛[52]. Kinesin家族中的異源三聚體Kinesin-2驅 動 蛋 白 被 認 為 是 纖 毛 內 運 輸 （intraflagellartransport, IFT） 的核心 , 用以維持與再生纖毛[53~55].然而， 纖毛中除了含有異源三聚體Kinesin-2之外， 還包含多種Kinesin蛋白參與行使纖毛的功能[56]. 而其中Kinesin-13調節纖毛組裝與控制纖毛長度的研究成果最為豐富。

研究發現， 布氏錐蟲編碼7個Kinsein-13蛋白， 其中TbKIN13-2主要定位于布氏錐蟲的纖毛， 是利什曼原蟲LmjKIN13-2的同源蛋白， 對于纖毛軸絲具有有限的調控作用， 而LmjKIN13-2對于纖毛軸絲的調控作用較強[57~59]. 與錐蟲相似的利士曼原蟲含 5 個Kinsein-13蛋白， 其中LmjKIN13-2蛋白定位于纖毛，過表達該蛋白導致利士曼原蟲纖毛縮短而敲低該蛋白導致利士曼原蟲纖毛增長。 其中微管解聚基序（KVD）和微管結合基序（KEC）分別起微管解聚與結合的作用， 當在利士曼原蟲中將該基序突變將會導致由LmjKIN13-2所引起的纖毛縮短效應的降低[58]. 二者的TbKIN13-1與LmjKIN13-1屬同源蛋白， 僅參與有絲分裂調控， 未參與纖毛調控[57,60].

四膜蟲含有3個Kinesin-13家族成員， 分別為Kin13Ap, Kin13Bp和Kin13Cp[57]. Kin13Ap與纖毛無關， 而Kin13Bp和Kin13Cp則定位于細胞體與組裝的纖毛中， 與細胞骨架形態、運動和纖毛長度相關[61].

賈第氏蟲的GiKinesin-13蛋白既調控賈第氏蟲纖毛長度， 又調控細胞周期微管動態學變化。 體內表達Kinesin-13（S280N）蛋白促使賈第氏蟲8根纖毛顯著地增長， 中體體積顯著減小并且伴隨著有絲分裂缺陷。

另外， 使用影響微管穩定性的nocodazole（去穩定劑）與taxol（穩定劑）， 將影響依賴于微管動態變化的有絲分裂和纖毛[62].對衣藻的研究發現其僅含有一個Kinesin-13基因[63]. 敲低衣藻的CrKin13導致衣藻纖毛組裝和解聚的缺陷： 一方面， CrKin13解聚胞質微管為再生的纖毛提供微管組裝的前體蛋白； 另一方面， 在纖毛縮短時， 參與纖毛軸絲微管的解聚。 在這2個過程中都發生了CrKin13的磷酸化調控。 CrKin13是否參與了細胞分裂的調控， 目前未知[64,65]. 最新的研究表明， 衣藻中的CDKL蛋白在纖毛遠端縮短時可以阻止CrKin13早期磷酸化[66]. 表明CDKL在纖毛縮短時對Kinesin-13的調控作用， 而其直接負責磷酸化的激酶還未闡明， 但是在哺乳動物中研究發現Aurora激酶可以直接對Kinesin-13進行磷酸化， 或許給研究者們帶來了啟示。

大部分的Kinesin-13與纖毛關系的研究集中于原生生物， 目前僅了解到哺乳動物細胞的Kif24與Kif2A和纖毛相關。 Kif24與CP110和Cep97相互作用調控， 負向調控纖毛發生， 而Kif2A的缺失則導致哺乳動物細胞纖毛解聚的缺陷[67,68].

3 Kinesin-13 的調控

在Kinesin-13調控研究方面， 其磷酸化的研究最為全面與廣泛。 Aurora激酶已被廣泛地研究， 并認為其參與調控有絲分裂紡錘體微管正確裝配過程。Aurora激酶通過磷酸化MCAK/Kif2C從而調控MCAK在有絲分裂時期的定位與微管解聚活性[21,69~71].

對哺乳動物細胞與爪蟾的研究發現， MCAK/Kif2C受Aurora B的調控， 糾正錯誤裝配的染色體微管。 利用體外實驗與質譜分析技術研究發現， MCAK蛋白上的很多位點被Aurora B激酶磷酸化修飾， 從而控 制 MCAK的 定 位 與 活 性[44,45]. （ ⅰ ） 磷 酸 化 的MCAK將有助于定位在著絲粒區域， 從而發揮其微管解聚活性[45]; （ⅱ ） 不同類型的著絲粒微管上的MCAK比例有所不同， 例如， merotelic型著絲粒微管（非正確裝配型， 一個動粒同時被附著來自兩極紡錘體微管）上低磷酸化/S196磷酸化的MCAK比例較高，說明需要更多的高活性MCAK去糾正錯位的微管裝配， 而amphitelic型著絲粒微管（正確裝配型， 每一個姐妹染色單體動粒分別附著于臨近中心體的紡錘體微管）上低磷酸化/S196磷酸化的MCAK比例較低， 則不需要過多高活性的MCAK[72]. 使用爪蟾提取物及點突變MCAK實驗表明， T95位點磷酸化促進MCAK在有絲分裂G2時期染色體的定位， 而S196位點磷酸化將抑制MCAK與要進入有絲分裂期染色體的結合，S110 位點的磷酸化與 T95 位點的去磷酸化則促進MCAK定位于著絲粒部位[70]. 因此， MCAK的磷酸化時空調節對MCAK的定位與功能發揮、染色體排布與分離是至關重要的。

另外， 在爪蟾中ICIS蛋白同樣可以激活Kif2A蛋白， 促進其發揮微管解聚活性[43]. 在哺乳動物細胞中， Kif2A可以被磷酸化正向或負向調控， Aurora A負向調節其微管解聚的活性而Plk1正向調節其微管解聚的活性[42]. 而且， S157位點磷酸化抑制Kif2A的微管解聚活性， 而T97位點被Aurora B磷酸化決定其空間分布與活性， 從而精確控制Kif2A在不同區域的解聚活性[43,73]. 而Kif2A的T554位點被Plk1磷酸化， 通過Plk1-Kif2A信號通路來參與纖毛解聚信號通路[68].Kif2B則在促進動粒微管的正確裝配過程中受Plk1磷酸化調節， 其中T125位點促進Kif2B對動粒微管的錯誤修復， 而S204位點則利于Kif2B動粒的定位與在有絲分裂前中期的活性[41]. 其他激酶的研究結果表明一些激酶可以直接磷酸化或調控Kinesin-13的磷酸化， 其中包括CDKL[66], CDK1[74]和PAK1[75]等。

研究發現， 未磷酸化Kinesin-13在微管的末端發揮其微管解聚活性時， 其空間結構處于閉合狀態， 即Neck 結 構 域 與 C 端 結 構 域 相 互 作 用 , 有 利 于Kinesin-13緊密結合在微管末端的微管上， 從而促進微管蛋白從微管上解離下來[21]. 然而， 磷酸化Neck結構域中的S196位點造成Kinesin-13空間結構的變化， 阻止Neck結構域與C端結構域的相互作用， 而處于一種展開的構象， 不能使Kinesin-13緊密結合在微管末端， 從而降低微管解聚的活性[21]. 因此， 研究表明， Kinesin-13微管解聚活性降低的根本原因在于磷酸化調控改變其空間構象， 抑制其與微管結合的能力， 從而抑制其解聚酶活性。

除磷酸化調控外， 在細胞中也需要其他蛋白因子參與Kinesin-13微管解聚活性， 共同的正向或負向調節Kinesin-13的微管解聚活性。 例如， 哺乳動物細胞中， MCAK與EB蛋白結合定位于微管末端， 負向的調 節 紡 錘 體 兩 極 微 管[76]. Kif18A 和 Kif18B 均 與MCAK調控相聯系， 發揮強大的微管解聚活性， 促使微管快速地進行重塑[77,78]. 在果蠅胚胎分裂時期， 姐妹染色體的分離依賴于紡錘體微管的精確調控， 而需要微管負端穩定因子CAMSAP/Patronin/Nezha拮抗Kinesin-13解聚微管活性， 以便有絲分裂后期紡錘體微管向兩極牽拉姐妹染色體[79], 而在哺乳動物細胞中該蛋白起相同的作用[80]. 另外， Cep170蛋白有助于Kif2B定位于有絲分裂紡錘體， 從而提高其調節紡錘體微管的能力[81]. 而果蠅的Klp10A需要有CP110,從而作用于紡錘體兩極微管[48].然而， 纖毛的Kinesin-13調控研究則相對較少。

在人類細胞中Kif24與中心體CP110, Cep97相互作用，解聚中心體微管從而控制中心體微管的正確裝配，缺失該蛋白會誘導纖毛的發生[67]. 最新的研究發現Plk1磷酸化Kif2A的T554位點， 激活其在中心粒上的微管解聚活性， 從而介導初級纖毛的解聚[68]. 在原生生物的研究中， 典型代表是衣藻CrKin13的磷酸化調節機制， 發現CrKin13在纖毛組裝時期可以被磷酸化S100位點， 從而有利于CrKin13定位于胞質微管上， 發揮微管解聚酶的活性， 從而為纖毛組裝提供游離微管蛋白， 但是其磷酸化調節的激酶是未知的[64,65]. 因此要深入了解纖毛調控分子機制， 應更加深入地研究Kinesin-13的相互作用蛋白與激酶， 建立纖毛調控分子信號通路。

4 討論與展望

隨著Kinesin-13的功能與調節機制研究的不斷深入， 人們對該家族成員在不同模式生物中是如何發揮功能的認識也越來越清楚， 但是還有很多問題值得進一步研究， 以便從結構、功能、調節、通路等各個層面全面掌握Kinesin-13的信息， 將Kinesin-13作為疾病， 尤其是癌癥與纖毛類疾病的作用靶點[82,83],去診斷和治療相關疾病， 意義重大。 基于目前對Kinesin-13的研究和了解， 需要注意以下4個問題， 才能更好地研究Kinesin-13的調節機制與功能。

4.1 同一個Kinesin-13在不同細胞組織或時期發揮功能

Kif2A被廣泛認為在細胞有絲分裂過程中， 控制著紡錘體兩極微管的解聚， 從而介導染色體的正確分離， 但是該蛋白也在處于細胞間期的細胞中發揮其微管解聚功能， 參與細胞其他生理學功能。 研究發現Kif2A在神經細胞中富集表達， 并且與囊泡結構相關[84]. 在Kif2A-/-小鼠中， 由于Kif2A在神經軸突發育過程中所起的微管解聚作用喪失， 造成大腦神經軸突分支的迷亂， 并且在人大腦皮層的相關研究中發現缺失Kif2A同樣造成大腦發育障礙[85,86]. 另外，Kif2A在神經軸突發育與修復過程中發揮重要作用，PIPKa激活Kif2A從而抑制軸突分支迷亂[87,88]. 因此，Kif2A在神經細胞中的作用， 可能與人類神經性疾病相關。 最新的證據表明了之前廣泛認為的參與細胞周期紡錘體調控的Kif2A還通過磷酸化激活介導初級纖毛的解聚[68], 以及參與爪蟾胚胎的發育過程[89].

在線蟲中， 僅存在一個Kinesin-13蛋白Klp7[90].研究發現， Klp7的突變體不僅造成軸突異常變長，并且伴隨細胞分裂異常[90~92], 說明該蛋白承擔了不同細胞組織與時期所發揮的2項生物學功能。 而果蠅中的Klp10A與Klp59C, 除了在細胞分裂時期促進染色體分離， 還可以在細胞分裂的間期影響胞質微管動態學的變化[93], 并且Klp10A在間期細胞的中心粒區域調節中心粒微管的解聚， 維持中心粒正確形態[48].因此， 在研究Kinesin-13的過程中要注重該蛋白在不同組織細胞與時期的功能， 有助于全面了解該蛋白的生物學功效。

4.2 同一細胞內的不同 Kinesin-13 發揮不同的功能

很多物種中存在多個Kinesin-13蛋白， 因此不同Kinesin-13在細胞中起不同功能， 通過協同效應達到細胞內環境的穩態。 例如， 在果蠅的間期細胞中Klp10A和Klp59C協同發揮作用并定位于微管正向末端， Klp10A促進微管的“災變”, 而Klp59C抑制微管的“挽救”（rescue）[93,94]. 在細胞分裂時期3個Kinesin-13家族成員Klp10A, Klp59C, Klp59D, 協同地發揮微管解聚活性而促進染色體的分離與細胞分裂， 但是也有具體不同的分工， Klp10A作用于紡錘體兩極微管，Klp59C對于解聚染色體動粒微管是必需的， Klp59D則也是解聚動粒微管， 并間接影響Klp10A定位于兩極微管[46~50]. 同樣地， 在哺乳動物細胞中存在的3個家族成員Kif2A, Kif2B, MCAK/Kif2C均對有絲分裂的正確進行是至關重要的， 通過協同作用達到染色體正確排列與分離， 而具體的角色又有不同的分工，Kif2B, MCAK/Kif2C促進著絲粒區域微管的正確裝配 , 而 Kif2A 則 促 進 紡 錘 體 兩 極 微 管 正 確 裝配[36,41~45,73]. 因此， 每一個生物體系中， 有不同數目的Kinesin-13, 必然也伴隨功能的精細分工與不同的調節機制， 所以去進一步揭示每個Kinesin-13在不同體系中扮演的角色及其調節機制是未來研究工作的重點， 這對于從整體了解Kinesin-13在細胞中如何協同發揮功能是重要的， 并且具有實踐指導的重要意義， 例如， 如何將Kinesin-13作為靶點進行藥物治療，但要同時考慮其協同作用的機制。

4.3 不同生物細胞中的同一Kinesin-13功能與調節機制不盡相同

雖然Kinesin-13的本質屬性均是發揮微管解聚的活性， 但是在不同的細胞體系中其具體的調節機制將會影響Kinesin-13在細胞中生物學功能的發揮。 例如， 果蠅中的Kinesin-13蛋白Klp10A是通過與CP110結合成復合物， 從而控制果蠅中心粒長度， 但其是否控制纖毛發生還未曾報道， 而哺乳動物細胞中的Kif24也與CP110結合成復合物， 但是不控制中心粒長度， 而控制纖毛發生[48,67]. 這些現象表明了不同物種 的 細 胞 類 型 不 同 , 調 節 機 制 不 同 , 從 而 影 響Kinesin-13 的 功 能 發 揮 . 在 原 生 生 物 中 , 衣 藻 的CrKin13敲低之后導致纖毛組裝速率降低， 纖毛長度變短， 然而敲低利士曼原蟲中同源蛋白LmjKIN13-2的表達將導致其纖毛變長， 但是在布氏錐蟲中敲低TbKIN13-2則又對纖毛的影響有限[58,59,64,65]. 上述的研究同樣表明纖毛類Kinesin-13也表現出在不同模式生物中具備不同的生物學功能。 因此在以后的研究中應當注意雖然Kinesin-13解聚微管的本質屬性是一致的， 但是由于在不同體系內的調節機制可能不盡相同， 造成了最終反映的生物學功能也不盡相同， 甚至相反的現象。

4.4 Kinesin-13豐富的功能有待研究發

從 以 往 的 研 究 數 據 來 看 , 也 不 能 輕 易 斷 定Kinesin-13僅呈現上述常見的功能， 如有絲分裂調控與纖毛調控。 因為在布氏錐蟲與利士曼原蟲的研究中發現， 除了研究較多的2種Kinesin-13執行有絲分裂與纖毛控制的功能， 這2種物種仍包含其他多種Kinesin-13 蛋白 , 很可能介導其他還未發現的功能[57,58]. 在擬南芥中， Kinesin-13A定位于高爾基體，與毛狀體發生及細胞次生壁形成相關[95,96]. 這些研究數據暗示著Kinesin-13可能包含其他的生理學功能， 但需要更多Kinesin-13研究數據的支持。

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