翻譯后修飾是一種重要的調控蛋白質功能的機制。質譜學研究發現，細胞內絕大多數的蛋白，如構成信號網絡、代謝通路、細胞骨架的蛋白，都會被可逆的翻譯后修飾調節，從而使細胞快速地響應外界環境的變化和信號刺激[1].目前人們已發現了幾百種翻譯后修飾類型，其中只有很小的部分得到了深入研究，包括磷酸化、乙?；?、甲基化、N-連接和O-連接糖基化、泛素化和SUMO化等。其中賴氨酸乙?；揎棇Υx的調控是近年來翻譯后修飾研究領域的重要進展之一[2,3].
1賴氨酸乙?；揎椀恼J識歷程
1964年，在研究人員對蛋白磷酸化的認識起步之時，組蛋白的賴氨酸e-氨基即被發現存在可逆的乙?；揎梉4].隨后，得益于研究技術和檢測手段的進步，磷酸化研究領域得到了極大的發展。與之相對的，乙?；嚓P研究受制于鑒定乙?；稽c技術的瓶頸，直到20年后第一個乙?；揎椀姆墙M蛋白-微管蛋白才得到報道[5]. 20世紀90年代， p53和人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）轉錄調控蛋白Tat也被相繼發現受到乙?；揎椀恼{節[6,7].
近10年來，高精度蛋白質譜技術的出現極大地促進了乙?；芯康陌l展。目前已在多個物種的不同組織中鑒定出成千上萬個乙?；揎椢稽c[8],這一數目足以和其他幾種目前已知的主要翻譯后修飾類型如磷酸化和泛素化相匹敵。更重要的是，乙?；揎棻话l現普遍存在于多種生物中，從低等的細菌、酵母到高等的哺乳動物。這些都表明賴氨酸的乙?；揎検且环N保守而且廣泛的翻譯后調控機制。
2乙?；揎椀膭討B調控過程
乙?；揎検且粋€動態可逆的過程，即通過乙?；D移酶（lysine acetyltransferase, KAT,又稱乙?；福⒁阴；鶊F與特定賴氨酸殘基進行共價連接；由去乙?；福╨ysine deacetylase, KDAC）將乙?；鶊F移除（圖1）。
目前在哺乳動物中已知的乙?；赣?2個，主要 分 為3個 家 族： GCN5（histone acetyltransferaseGCN5）家族、CBP（CREB-binding protein）/P300家族和MYST（MYST histone acetyltransferase）家族；去乙?；父鶕浯呋瘷C制不同分為兩類： Zn2+依賴的組蛋白去乙?；讣易澹╤istone deacetylases, HDAC1-11,又稱HDAC家族）和NAD+依賴的SIRT家族蛋白（SIRT1-7）。近年來在多個物種酵母（Saccharomycescerevisiae）、 線 蟲（Caenorhabditis elegans）、 果 蠅（Drosophila melanogaster）、小鼠（Mus musculus））中的研究表明， SIRT家族蛋白的功能與衰老過程密切相關[9].
3乙?；瘜Υx活動的調控
早期的組蛋白和核內非組蛋白的乙?；芯勘砻?，乙?；揎椩谵D錄等過程中起到了關鍵的調控作用。近年來蛋白質譜學的研究發現，在眾多的胞漿蛋白中，乙?；揎椧彩菑V泛存在的。乙?；揎椘毡榇嬖谟诖x酶（糖酵解、糖異生、三羧酸循環、尿素循環、脂肪酸代謝和糖原代謝等）和代謝相關酶[10].乙?；揎棇@些核外蛋白特別是代謝酶類的調控隨即引起了人們的研究興趣。
進一步的研究發現，乙?；瘜Υx活動具有豐富的調控方式和復雜的調控機制[11].這也表明在代謝的調節過程中，乙?；@一翻譯后修飾機制起到非?；A而且關鍵的作用。乙?；瘜Υx的調控與個體發育、細胞分化和維持能量穩態密切相關。而許多代謝酶乙?；癄顟B的失調與多種代謝相關疾病如腫瘤、心血管疾病、糖尿病和肥胖的發生發展過程緊密聯系。
4乙?；瘜Υx的調控與疾病的關系
4.1乙?；瘜Υx的調控在腫瘤發生發展中的作用
代謝重編程是腫瘤的重要特征之一[12].即使在正常氧含量狀態下，腫瘤細胞也會優先使用糖酵解而不是氧化磷酸化，從而產生過量的乳酸和中間代謝 產 物，這 也 就 是 著 名 的 沃 伯 格 效 應（Warburgeffect）。腫瘤細胞攝入過量的葡萄糖并通過代謝重編程為其快速生長提供更多的原料，如乙酰輔酶A、核苷酸、氨基酸等。乙?；瘜Χ鄠€代謝酶的調控在腫瘤重編程過程中發揮重要的作用。
（1）丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2, PKM2）的K305和K433乙?；謩e調控其代謝酶和蛋白激酶功能。丙酮酸激酶（pyruvate kinase, PK）催化糖酵解的最后一步反應，是糖酵解過程的關鍵酶，將磷酸烯 醇 式 丙 酮 酸 上 的 磷 酸 基 團 轉 移 至 二 磷 酸 腺 苷（adenosine diphosphate, ADP）上并產生丙酮酸和一分子三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）。哺乳動物含有4個不同亞型的丙酮酸激酶： L型、R型、M1型和M2型。其中L型和R型由丙酮酸激酶LR（pyruvate kinase liver and RBC）基因PKLR編碼，主要表達于肝臟和紅細胞中。 M1型和M2型基因均由PKM基因編碼，由可變剪接產生不同亞型。 PKM1表達于產能旺盛的組織（如肌肉和腦）中； PKM2則主要表達于脂肪、胰島等組織，并且特異地在增殖旺盛的細胞如胚胎干細胞和腫瘤細胞中表達[13].
研究發現， PKM2的高表達伴隨著多種腫瘤的發生過程，而且這個現象并不是由PKM2剪接改變導致的[14].高糖狀態下，乙?；竝300/CBP結合因子（p300/CBP-associated factor, PCAF）可以對PKM2的K305位點進行乙?；揎?，增強其與分子伴侶熱休克蛋白70（heat shock cognate protein 70, HSC70）的結合，從而促進其溶酶體依賴的分子伴侶介導的自噬（chaperon-mediated autophagy, CMA）降 解 過 程。PKM2活性的降低會導致其上游的糖酵解中間產物，如果糖-1,6-二磷酸（fructose-1,6-bisphosphate, FBP）和葡萄糖-6-磷酸的積累。外源表達的模擬PKM2乙?；癄顟B的K305Q突變體會促進細胞的增殖和腫瘤生長。這些結果表明， PKM2乙?；{控參與了腫瘤細胞的代謝重編程過程，使糖酵解的功能由產生ATP轉向積累中間代謝產物，為多種生物大分子的合成提供原料[15].
另外，乙?；揎椧舱{控著PKM2的非代謝酶功能。 PKM2的K433位點可以被P300乙?；?，抑制PKM2與別構激活劑FBP的結合，從而促進其四聚體向二聚體轉變。二聚體形式的PKM2會在細胞核中積累，發揮蛋白激酶的功能，使信號轉導子和轉錄激活子蛋白3（signal transducer and activator of transcri-ption 3, STAT3）蛋白Y705磷酸化，激活下游信號通路，促進腫瘤細胞增殖。有趣的是， K433的乙?；谌橄侔颖局酗@著增高[16].
（2）胰腺癌的發生過程中乳酸脫氫酶A（lactatedehydrogenase A, LDHA）的K5乙?；较抡{。乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）在多種類型腫瘤中表達水平均有升高，與腫瘤細胞外酸性微環境的誘導和維持密切相關[17].它的作用是在缺氧狀態下將糖酵解的終產物丙酮酸轉化為乳酸并產生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+）。體內的研究發現，抑制LDHA的活性可以阻礙 腫 瘤 的 發 展 進 程[18].乙 酰 化 修 飾 可 以 通 過 與PKM2類似的分子機制對LDHA進行調節。 LDHA蛋白K5被乙?；蠡盍档?，同時其CMA介導的降解過程加強。相比癌旁組織，胰腺癌中K5乙?；斤@著下降， LDHA活力明顯增加，表達水平也顯著增高，從而可以促進腫瘤細胞的生長和遷移，故可作為潛在的胰腺癌早期輔助診斷分子標記物[19].
