近些年來，隨著對睡眠呼吸障礙性疾患（ sleepdisordered breathing,SDB） 認識的不斷深入，越來越多的研究開始關注上氣道在呼吸運動中尤其是在睡眠時所扮演的角色。睡眠呼吸障礙性疾患是一個廣泛的概念，涵蓋了所有在睡眠時所產生的呼吸紊亂，包括阻塞性睡眠呼吸暫停（ obstructive sleep apneadisorders,OSA） 、中樞性睡眠呼吸暫停綜合征（ cen-tral sleep apnea syndromes,CSAS） 、睡眠相關低通氣癥（ sleep related hypoventilation disorders） ,睡眠相關低氧血癥（ sleep related hypoxemia） 等。其發病率較高[1 -2],并且與心血管等慢性疾病息息相關[3].

上氣道是呼吸氣體出入肺的通道，睡眠呼吸障礙性疾患與睡眠時上氣道的阻塞息息相關。了解上氣道阻塞的機制有助于認識這類疾病。目前認為導致上氣道阻塞的機制可歸納為如下 4 個方面： ①上氣道形態異常； ②上氣道開放肌功能異常； ③呼吸驅動和調控障礙； ④覺醒閾異常。本文回顧了近年來對于上氣道塌陷機制的研究及其進展，并從以上 4個方面來綜述。

1 上氣道形態異常

上氣道是一個復雜的結構，通常被分為鼻腔、鼻咽腔、腭咽腔、舌咽腔、喉咽腔[4].上氣道解剖結構的狹窄對睡眠中上氣道的塌陷和閉合起到重要作用，而上氣道形態異常則是發生上氣道狹窄的病理學基礎。上氣道形態異?？煞譃槿缦?3 個方面： ①骨框架的異常； ②軟組織的異常； ③骨架與軟組織的不匹配。

1. 1 骨框架的異常

顱頜面的骨如房屋的梁柱承重結構一樣支撐起整個上氣道，正如房屋框架決定了房屋的規模，顱頜面骨也影響著上氣道的大小。不同層面異常的骨性結構會導致相應區域上氣道的狹窄。

1. 1. 1 先天性骨框架異常先天性顱頜面畸形患兒顱頜面骨形態異常，常常伴發上氣道的阻塞。Gonsalez 等[5]的研究顯示顱頜面畸形患兒上氣道阻塞發生率高。Hardin[6]回顧了 LeFort Ⅲ型截骨術對于顱縫早閉患者短期及長期的效果，發現牽引面中部骨能明顯改善患兒口咽腔以上的氣道阻塞情況。Taylor 等[7]關于面中部牽引成骨效果的系統綜述顯示其能改善大部分患者的上氣道狹窄情況，他們同時指出由于缺乏足夠的數據，長期的效果仍然有待進一步探究。

1. 1. 2 顱頜面骨發育異常

顱頜面骨發育的異常同樣影響著上氣道的容量。上頜骨及下頜骨發育不足的患者往往上氣道相對較狹窄，雙頜手術改善上下頜骨的發育異常的同時常伴隨上氣道相應的變化。Bharadwaj 等[8]評估了 SDB 患者的顱頜面骨性框架，他們發現 SDB 患者較對照組下頜后縮，ANB 角增大，顱頸角變大。

Gungor 等[9]對比了正常人及 SDB 患者的頭影測量，發現 SDB 患者的上頜骨較短、舌骨較低，并推斷此更傾向于引發氣道的狹窄。Katyal 等[10]通過分析兒童 SDB 患者的骨性框架，雖然并沒有找到能夠評估兒童患 SDB 風險的骨性參數，但是他們發現短期內的快速上頜擴弓可有效改善兒童 SDB 患者的生活質量。Claudino 等[11]通過對比各類頜骨畸形患者的氣道容量發現下頜骨發育不足患者的上氣道容量最低，且上氣道容量與 ANB 值成反比。Becker等[12]對比了骨性Ⅲ類錯牙合畸形患者雙頜術前及術后的氣道容量發現上頜骨的前移能增大鼻咽腔，下頜后退則減小了口咽腔。

另外，髁突自溶性吸收也可導致骨框架異常引起上氣道阻塞。Papadaki 等[13]曾就此疾病進行綜述。

1. 1. 3 后天性骨框架異常

后天性的骨框架異常常由外傷或感染導致。外傷可導致骨的移位，缺損甚至缺失，從而引起相應區域的上氣道阻塞。Mohamad 等[14]就曾報道了頸椎槍外傷所導致的上氣道阻塞。感染及外傷引起的顳下頜關節強直也可影響上氣道，國內邱蔚六等[15]最早對此進行了相關的探究。Anantanarayanan 等[16]對比了關節強直手術前后患者的上氣道寬度，發現術后上氣道阻塞情況明顯好轉。

1. 2 軟組織的異常

上氣道軟組織好比房屋的內飾結構依附在骨架上，軟組織的異常也可影響到上氣道的大小。理論上講上氣道周圍任何部位的軟組織占位或肥厚都可造成相應位置氣道的狹窄導致睡眠呼吸障礙發生，如鼻腔的腫瘤、鼻甲肥大、鼻中隔偏曲、扁桃體肥大、軟腭肥大下垂、舌體肥大等。而臨床研究發現咽部是上氣道阻塞的多發部位。上氣道狹窄或阻塞可以單獨發生在咽部的一個水平或同時發生在二個以上水平。引起上氣道阻塞的軟組織異?？砂?3 個方面： ①軟組織增生肥厚所致的形態異常。②軟組織的病理性占位。③軟組織結構異常。

1. 2. 1 軟組織增生肥厚所致的形態異常

肥胖與 SDB 發生密切相關，主要是脂肪在咽部氣道周圍的沉積形成對氣道擠壓的緣故。肥胖被認為是發生 SDB 的主要危險 因 素[17 -19].Pahkala等[20]評估分析了 SDB 患者的上氣道脂肪含量，他們發現上氣道脂肪含量的增加易導致上氣道阻塞引起 SDB.Yuan 等[21]的研究發現青少年在肌肉松弛狀態時上氣道的塌陷傾向會隨著頸圍的增大而增加。Kang 等[22]的調查數據則顯示肥胖是導致兒童SDB 的主要原因之一。Bharadwaj 等[8]的分析認為軟組織增生肥厚更傾向于造成軟腭后氣道的狹窄。

Sutherland 等[23 -24]評估了不同人種患 SDB 的風險因素，觀察到非洲人種 SDB 患者更傾向于顯示出肥胖及軟組織的增生肥厚。他們另外還對比了減肥前后上氣道的變化，發現減肥后腭咽腔容量顯著增加。過長的軟腭也能導致上氣道阻塞。腭垂咽成型術（ Uvulopalatopharyngoplasty,UPPP） 是臨床上治療SDB 最常用的手術手段之一。Friedman 等[25]對舌與軟腭相互位置形態進行了分型，評估和分析了舌軟腭形態對上氣道造成的影響及 UPPP 術對于不同分型的短期及長期治療效果。他們的隨訪顯示Friedman Ⅰ型患者 UPPP 術后主觀及客觀性的治愈率均高達 80%,這從側面證實了軟腭對于上氣道阻塞具有一定的相關性。

1. 2. 2 軟組織的病理性占位

肥大的扁桃體腺樣體是引起上氣道阻塞的原因之一。Kobayashi 等[26]調查了亞洲的小學生發現扁桃體腺樣體的肥大是 SDB 的危險因素之一。Kang等[22]的數據也顯示扁桃體腺樣體肥大是導致兒童SDB 的另一個主要原因。上氣道軟組織外生性的腫瘤會填充部分上氣道使得既定區域的上氣道體積變小從而引起阻塞。

Luigetti 等[27]就曾報道了一例因位于舌根部的蕈樣肉芽腫而導致 SDB 的病例。Asai 等[28]也報道了一例由鼻腔及鼻旁竇的惡性黑色素瘤占位而引起 SDB的病例。頭頸部上氣道周圍的腫瘤也會壓迫氣道從而使得氣道變窄引起阻塞。Yoshida 等[29]報道過一例寰椎上的軟骨瘤壓迫氣道所引起 SDB 的病例。

1. 2. 3 軟組織結構異常

先天性或后天性因素所導致的軟組織結構異常也可引起上氣道的阻塞。Lyons 等[30]總結了引起上氣道阻塞的先天性軟組織結構異常因素包括： 鼻后孔閉鎖、喉軟骨軟化病、聲帶麻痹、聲門下狹窄等。后天性的軟組織異常通常是由于外傷或感染而致。Madana 等[31]曾報道了一例因鼻孢子蟲病所導致的上氣道阻塞，長期的感染造成患者咽部及喉部的軟組織嚴重的損害。

1. 3 骨架與軟組織的不匹配

正常范圍的骨架和軟組織之間互相不匹配也容易導致上氣道阻塞。Tsuiki 等[32]推斷骨架與軟組織的不匹配也是導致上氣道阻塞的原因之一。他們評估比較了 SDB 患者及對照組的骨性及軟組織測量值，認為這種不對稱可能協助導致上氣道阻塞。Sutherland 等[23]評估了不同人種患 SDB 的風險因素，他們觀察到亞洲人種 SDB 患者更傾向于顯示出骨性的異常，高加索人種患者則顯示骨性及軟組織均異常，但他們軟組織與骨性框架的比率（ 匹配程度） 卻相似。

2 上氣道開放肌功能異常

上氣道肌群常常起著呼吸肌作用，吸氣相擴張咽部。上氣道開放肌的組成、功能及神經調控異常均可導致上氣道的阻塞，引發阻塞性呼吸努力。

2. 1 上氣道肌的組成、功能及神經調控

上氣道的肌肉可以分成 4 組： 調控軟腭位置的肌肉（ 腭帆提肌、腭帆張?。?,調控舌位置的?。?頦舌肌、頦舌骨肌、舌骨舌肌、莖突舌?。?,調節舌骨位置的肌肉（ 頦舌肌、舌骨舌肌、二腹肌、頦舌骨肌、莖突舌骨?。?及調節咽側后外側壁的肌肉（ 舌腭肌、咽縮?。?.此外，膈肌及肋間肌等呼吸肌與上氣道的開放也密切相關，呼吸肌的收縮增大胸腔形成吸氣，從而擴大上氣道。肌纖維可分為Ⅰ、Ⅱa、Ⅱx 、Ⅱb 四種類型。Ⅰ型纖維又稱慢肌纖維，其力量與爆發力較差，但擁有很好的耐力。Ⅱ型纖維又稱快縮肌纖維，屬于運動性運動神經單位，負責隨意運動，運動時收縮的速度快而有力，爆發力強，但持久力較差，其中Ⅱb 型爆發力最強。相近肌纖維之間可遵循如下的規律互相轉換： Ⅰ\ue03bⅠ/Ⅱa \ue03bⅡa \ue03bⅡa/Ⅱx\ue03bⅡx \ue03bⅡx/Ⅱb\ue03bⅡb.

人的上氣道肌纖維主要是Ⅰ、Ⅱa 及Ⅱx,膈肌纖維則以Ⅰ型為主。近年的研究發現與呼吸相關的咽腔上氣道擴張肌至少有三組： 影響舌骨位置的頦舌骨肌和胸骨舌骨肌、舌部的頦舌肌以及與軟腭活動相關的腭帆張肌和腭帆提肌。這些肌肉被稱為吸氣相肌肉，其中頦舌?。?舌體的主要肌肉） 對保持咽腔的開放最為重要和具代表性。這些肌肉包繞在上氣道周圍保持著上氣道的開放與收縮[33 -34].

上氣道開放肌受控于神經元系統。位于髓質的呼吸運動神經細胞可依據接收兩種類型的刺激信號分為兩類，即節律性的和非節律性的。在睡眠時那些主要是接收非節律性刺激信號的細胞受到的影響比那些以接收節律性刺激信號的細胞要大的多。上氣道相關的運動神經傾向于接收非節律性刺激信號，在睡眠時，尤其是非快眼動睡眠期（ NREM 期） ,其受到的抑制就顯得較明顯。相比而言，膈肌傾向于接收節律性刺激信號，并且受外周神經刺激影響相對較小。更高級的中樞調控信號的來源仍然不明確，目前的認識提示其可能來源于四個方面： ①腦干網狀結構，②高級中樞（ 腦橋、中腦及端腦） 與呼吸運動有關的神經元，③胺能腦干神經元，④下丘腦的含有食欲素的神經元。除了神經元系統的內源性驅動，對于外周刺激的反饋性調節也同樣決定著上氣道的開放。目前認為在睡眠時與上氣道的開放密切相關的反饋機制有 2 條途徑： ①咽喉部的機械感受器途徑，②化學性感受器途徑[35 -36].

2. 2 上氣道開放肌組成及功能異常

上氣道開放肌的張力減小會導致上氣道的塌陷。肌纖維組成的改變能改變上氣道肌肉的張力及耐力，同時影響著肌肉對于神經調控的反應力和反應時間。Sériès 等[37]對于頦舌肌及懸雍垂肌的研究發現，SDB 患者的Ⅱa 型纖維比例上升，而Ⅰ及Ⅱb型纖維的比例下降。McGuire 等[38]則發現間歇性高碳酸低氧狀態下小鼠頦舌骨?、裥屠w維比例下降，Ⅱb 型纖維的比例上升。而莖突舌骨肌的Ⅰ及Ⅱa型纖維的比例上升，Ⅱb 型纖維下降。Shortt 等[39]評估了慢性間歇性缺氧對于小鼠膈肌的影響，發現其使得膈?、騜 型纖維增多。Eckert 等[40]認識到未接受治療的 SDB 患者清醒時上氣道肌肉強度尤其是保持舌前伸位置的肌肉強度更高，因此其更易疲勞，反而加重了 SDB 的程度。McSharry 等[41]的研究也顯示 SDB 患者的上氣道肌肉更容易發生疲勞而產生上氣道阻塞。

呼吸肌功能障礙也能導致上氣道的塌陷引起SDB.Khan 等[42]的研究數據顯示單發的單側及雙側膈肌功能障礙能導致明顯的 SDB.

2. 3 上氣道開放肌神經調控異常

上氣道神經調控的異常會導致肌肉功能的紊亂從而引發上氣道的阻塞。人們最初假設上氣道開放肌肉及呼吸肌肉在睡眠時不受神經反饋調控而處于功能喪失狀態。Younes[43]認為這個假設并不準確。近期的研究傾向于認為在睡眠的時候，上氣道開放肌肉也受機械性及化學性刺激的反饋作用而被激活。Stanchina 等[44]的研究顯示在正常人中 CO2的升高會促發上氣道開放肌肉的興奮性上升。Malho-tra 等[45]觀察到 NREM 期上氣道的保護性反射并沒有消失且不受體位影響。Berry 等[46]發現 SDB 患者的上氣道保護性反饋激活仍然存在，但其對比正常人及清醒時顯得更加遲鈍。Parisi 等[47]證實了血液及腦脊液中的 O2、CO2濃度及 pH 值對于呼吸的驅動有較強的作用。Loewen 等[48]評估了頦舌肌的化學反饋調控，發現其大部分是建立在機械刺激反饋的基礎上，并且只有化學驅動力超過了既定驅動閾值時，機械刺激性反射才有效。這種既定驅動閾值又是因人而異的。Borel 等[49]對比了 CO2對于健康人清醒時膈肌以及上氣道影響的差異，發現低 CO2更傾向于驅動膈肌而不是上氣道肌肉，這種差異可能增加了上氣道的不穩定引起上氣道的阻塞。

快動眼睡眠期（ REM 期） 上氣道肌肉神經受抑制明顯，更容易發生上氣道塌陷并引起呼吸障礙。長期以來，普遍認為產生這種特異性的神經抑制性的主要遞質為甘氨酸及 γ - 氨基丁酸（ γ - aminobu-tyric acid,GABA）[50].但 Grace 等[51]觀察到在阻斷這類遞質之后在整個睡眠周期包括清醒時肌肉興奮性都增加，由此他們推斷應該存在另外一種機制來負責上氣道肌肉的特異性抑制。他們進一步的研究發現類膽堿 G - 蛋白偶聯內向整流鉀離子通道（ cholinergic - GIRK channel） 對于 REM 期的抑制具有明顯的特異性，由此推斷其很可能是導致 REM 期1物治療因此而更近了一步。

目前尚未有相關確切的研究顯示相對遲鈍的反饋是否足以補償解剖上及氣道負壓所致的上氣道阻塞。提高上氣道開放肌肉反應來減少睡眠時的上氣道阻塞是目前治療 SDB 的一個方向，并且有了不錯的進展。Van de Heyning 等[52]的研究評估了持續刺激舌下神經的上氣道開放系統（ Upper Airway Sys-tem,UAS） ,表明其對于重度 SDB 患者有良好的效果并且具有一定的安全性。Mwenge 等[53]評估了同樣靶向刺激舌下神經的 aura6000TM 系統，并證實其效果及安全性均較理想。Kezirian 等[54]評估了類似的系統（ HGNS; Apnex Medical,St Paul,MN,美國）并肯定了其效果及安全性。

3 中樞呼吸驅動和調控障礙

呼吸調控系統可以被認為是一個閉合環路，由Younes 等[55]首先提出來。閉合環路最初是一個工程用語，被用來描述具有反饋系統的環路增益。White[56]對此進行了總結概括： 中樞神經的內源性驅動可認為是環路的輸入信號，氣道的開放為輸出信號。機械感受器及化學感受器的刺激即是反饋信號。閉合環路中存在著環路增益，高增益的環路系統對于較小的反饋有迅速又強力的效應作用。增益效果主要受兩方面因素影響： 控制增益與對象增益。

控制增益與化學感應器及低氧通氣有關，控制增益高的系統對于高碳酸血癥有著快速的應答。對象增益旨在維持既定的通氣量來排出 CO2,輕微的通氣量改變造成 CO2分壓明顯波動時會觸發對象增益。低功能余氣量，低無效腔，低代謝率，低心泵出量及高 CO2分壓的狀態會導致較高的對象增益。

依據環路增益理論，不穩定的調控系統需具備兩個條件： ①感受系統與效應系統之間存在延遲，體現在呼吸調控系統上即是機體的通氣調控系統固有感受與效應之間的延遲； ②環路增益值大于 1,大于1 的增益會使得呼吸干擾引發強烈的通氣反饋從而使得通氣量變化呈波浪狀。由此可知不論清醒或睡眠時高增益的通氣系統均呈現出不穩定的狀態。

關于這個調控模型的研究有很多，不少研究觀察到呼吸調控的環路增益與睡眠時上氣道的塌陷關系密切。Hudgel 等[57]觀察到中樞神經的驅動信號呈波狀，具有增強和減弱的過程，同時形成了波峰和波谷，上氣道肌肉對于驅動的反應也呈現相應的變化，他們因此推斷在驅動力最低的時候上氣道的塌陷也會達到頂峰。Cao 等[58]在鼠模型上發現上氣道的塌陷與呼吸驅動一樣呈階段性，并且與神經肌肉機制密切相關，然而吸氣時產生的上氣道負壓反射及氣道變化并不導致上氣道的阻塞。Badr 等[59]的研究則表明在中樞性呼吸暫停時上氣道的塌陷更普遍，他們推斷在內源性驅動停止后上氣道會處于類似軟皮管一樣的狀態，其開放程度將完全靠氣流動力學等被動因素所決定。Kimura 等[60]的研究顯示正常氧環境下沒有表現出低通氣或呼吸暫停的研究對象在低氧的環境下會出現睡眠呼吸障礙。這提示呼吸控制的失穩可能會加重上氣道阻塞，也就是一開始所提到的環路增益。Fox 等[61]則探討了利用心血管植入裝置刺激膈神經來治療尤其是有心血管疾病的 SDB 患者的可行性，其原理即是降低呼吸調控的不穩定性。Hillman 等[62]關于體外裝置刺激膈肌的探究顯示其能促進膈肌收縮增加胸腔容積，并減少上氣道的塌陷。Khan 等[42]對于單發的單側及雙側膈肌功能障礙的研究指出，即便目前看來無創正壓通氣治療（ Continuous Positive Airway Pres-sure,CPAP） 有很高的失敗率，由于其具有穩定呼吸調控的作用，他們建議此類患者使用雙水平的CPAP 進行治療。

4 覺醒閾異常

近年來越來越多的研究表明呼吸調控中還存在著一個觸發覺醒的閾值。當通氣量下降的時候，機體的反饋調控會增加驅動力以恢復原有通氣量。當反饋調控所激發的驅動力超過一定值之后，就會觸發覺醒，這個一定的值成為覺醒閾。覺醒閾因人而異。呼吸暫停末覺醒前食道壓力最大值/通氣量被認為是衡量覺醒閾的一個重要指標[63].

既往的觀點普遍傾向于認為覺醒有利于上氣道的重新開放。Berry 等[64]的研究推斷前一晚的睡眠呼吸暫?？稍黾由蠚獾雷枞嚓P的覺醒閾，并加重呼吸暫停。但近年來一些研究卻發現在一些情況下未觸發覺醒反而會減輕上氣道阻塞。Sforza 等[65]的研究顯示夜間呼吸暫停時長的增加主要是與覺醒閾的改變相關。Younes 等[66 -67]觀察到覺醒閾低的人更不容易擁有良好的睡眠。他們近年對于頦舌肌的跟進研究認為 SDB 患者在不觸發覺醒的情況下頦舌肌的反射興奮性足以開放上氣道。因此對于覺醒閾低的患者來說，上氣道肌肉在對于反饋調控作出相應的調整之前就過早地觸發了覺醒。覺醒時的上氣道仍然處于阻塞塌陷狀態，這樣多次的覺醒觸發反而導致了上氣道較長時間地處于阻塞狀態。

改變覺醒閾對于治療某種類型的 SDB 具有一定的意義。Heinzer 等[68]發現曲唑酮能增加 SDB 患者的覺醒閾，但是關于其療效至今尚未有相關的研究。Haba - Rubio 等[69]評估了正壓通氣治療，觀察到其降低患者的覺醒閾，同時也降低了呼吸驅動力的增加幅度。Eckert 等[70]觀察到對于覺醒閾低的SDB 患者，艾司佐匹克隆可增高覺醒閾，改善癥狀。

5 討 論

上氣道的阻塞原因是多方面的，對于不同的阻塞機制可以采取不同的治療手段： 對于上氣道解剖的異常我們可以通過手術或口腔矯治器來修正。補充氧氣等手段能有效地糾正通氣調控的障礙。上氣道肌肉反射遲鈍日后有望通過藥物治療或刺激相應神經等手段予以改善。過低的覺醒閾則可以通過鎮靜治療來提高其閾值。

睡眠時上氣道的阻塞目前被傾向于認為是一種內穩的失衡，遺憾的是，目前的治療手段更多的是停留在對癥治療的層面，很少上升到對因治療層面，且鮮能有效地糾正這種失衡。上氣道阻塞機制的研究最終的目標應該是尋求一種能夠誘導機體進入并維持新的穩定狀態的方法，以此來重塑上氣道進而改善 SDB.這需要日后長期的不懈努力，同時合適的扳機點以及強度也需要更加深入的探究。