胚胎停育多指早期妊娠胎兒已死亡,并滯留在宮腔內未能自然排出者,是一種特殊情況的自然流產,其妊娠結局常為稽留流產和不全流產[1].其常見原因有母體生殖器官畸形或全身消耗性疾病、遺傳因素、內分泌因素、感染因素、免疫因素、氣體信號分子因素、環境因素、父方因素等.此外,仍有50% 胚胎停育原因不明,且反復發生,嚴重危害婦女的生殖健康.胚胎停育屬于傳統醫學的"胎死不下""胎死腹中""墮胎""小產"范疇,《傅青主女科》有云: "攝精成孕在于腎臟先天之氣,而胎孕之養成,則在腎之陰."胎孕的形成主要靠母體先天的腎氣,而胎兒的生長、發育也離不開母體腎中精氣滋養.葉天士《女科證治》曰: "婦人有孕,全賴血以養之,氣以護之."若氣血不足或運行不暢均可導致胎元不固、胎失所養而致胎死宮內.近年研究證實,許多原因不明復發性流產的發生與胎盤組織中血管增生失衡及胎兒血供不足密切相關[2].故本課題觀察了補腎益氣養血方聯合傳統西藥保胎治療復發性不明原因胚胎停育的臨床療效并揭示其治療機制,現報道如下.
1 臨床資料
1. 1 一般資料 經患者知情同意,選取 2012 年 7 月-2013年 6 月哈勵遜國際和平醫院就診的 82 例不明原因胚胎停育患者,患者平素月經規律,既往有 2 次以上胚胎停育史,B 超表現為妊娠囊變形,可見胎芽,未見胎心; 或空妊娠囊,無胎芽; 或妊娠囊模糊,無胎心; 或妊娠囊位置下移,無胎心; 或強光團,無胎芽胎心[3].此次患者自然受孕且孕周 8 ~12 周,年齡 22 ~32 歲.已排除母體解剖結構異常、感染因素、內分泌因素、遺傳因素、免疫因素、氣體信號分子因素或環境因素者;跌撲閃挫后出現胎漏或胎動不安癥狀者; 父方因素導致者; 不能遵醫囑按計劃用藥者以及資料記錄不全影響療效判斷者.根據患者意愿分為觀察組和對照組,每組 41 例.治療組年齡\\( 26. 90 ± 3. 18\\) 歲,孕\\( 67. 44 ± 7. 06\\) d; 對照組\\( 27. 00 ±2. 43\\) 歲,孕\\( 67. 15 ± 7. 50\\) d,2 組間年齡、孕周等比較差異均無統計學意義\\( P 均 >0. 05\\) .
1. 2 治療方法 對照組給予黃體酮針劑 20 mg 每天 1 次肌注,共 7 d,同時給予絨毛膜促性腺激素 1 000 IU 肌注隔日 1次,直至孕齡高于前次孕周 2 周.每周查外周血中人絨毛膜促性腺激素及孕酮水平,據此調整藥物用量.治療組口服補腎益氣養血中藥方,組方: 熟地黃 20 g、紫河車 10 g、枸杞子 12g、山萸肉 12 g、覆盆子 10 g、淫羊藿 10 g、山藥 12 g、當歸 9 g、白芍 9 g、香附 6 g、紅花 6 g,水煎分早晚服用,1 副/d.3 個月停藥,自然受孕后治療同對照組.2 組患者均臥床休息,禁性生活,保持情緒穩定.
1. 3 指標測定 2 組妊娠達前次相同孕齡時,于清晨空腹采集前臂肘靜脈血 5 mL,離心后取血清于 -70 ℃保存待測.采用酶聯免疫吸附測定法\\( ELISA\\) 檢測血清中血管內皮生長因子水平.當患者孕周高于前次孕周2 周以上計為妊娠成功.
1. 4 統計學方法 采用 SPSS 19. 0 統計學軟件進行統計分析.計數資料以率表示,采用 X2檢驗; 計量資料以 x± s 表示,采用 t 檢驗.P <0. 05 為差異有統計學意義.
2 結 果
2. 1 2 組妊娠成功率比較 對照組妊娠成功 24 例\\( 58% \\) ,治療組妊娠成功 36 例\\( 88%\\) ,治療組妊娠成功率高于對照組\\( X2= 8. 95,P < 0. 01\\) .
2. 2 2 組 血清 VEGF 水平比較 治療組血清 VEGF 水平\\( 120.78 ±9. 17\\) pg/mL,對照組\\( 115. 62 ± 7. 47\\) pg/mL,2 組比較差異有統計學意義\\( t =2. 79,P <0. 05\\) .
3 討 論
3. 1 胚胎發育與生殖器官血供 胎兒、胎盤的正常發育離不開滋養細胞的分化和子宮 - 胎盤血管網絡的構建.絨毛滋養細胞位于絨毛表面,分為外層的合體滋養細胞和內層細胞滋養細胞.合體滋養細胞是一層內襯于整個絨毛間隙的唯一連續結構,參與了母胎之間復雜的物質轉運機制.細胞滋養細胞是滋養干細胞,具有向合體滋養細胞和中間滋養細胞分化的能力[4].受精卵著床過程中,滋養細胞侵入子宮內膜并產生血管生成因子,侵入螺旋動脈并取代其內皮細胞引起螺旋動脈擴張,增加植入部位血流,子宮內膜迅速蛻膜化,在各種血管生長因子作用下形成大量新生血管.血管形成對子宮內膜發育及分化極為重要,是胚胎著床及妊娠維持的必須過程[5].
血管內皮生長因子又稱為血管通透性因子\\( VPF\\) 、血管調理素,是一種與血管內皮細胞增殖及血管新生密切相關的蛋白因子,廣泛存在于動物組織中,是目前所知最強的血管生成促進因子[6],能特異作用于血管內皮細胞[7],與其特異性受體\\( VEGFR\\) 結合,刺激血管內皮細胞有絲分裂,促進內皮細胞的增殖和遷移,并增加血管通透性[8],促進新血管形成.
因其強表達于胎盤部位,在胚胎發育中起重要的調節作用而備受重視.研究表明: 在胎盤中,整個孕期都能檢測到 VEGF及其受體的表達,早孕期主要表達于細胞滋養葉細胞及合體滋養葉細胞,孕晚期主要表達于絨毛間質和滋養葉細胞[9 -10].胚胎植入過程中,子宮內膜的毛細血管通透性增加,局部水腫以及子宮內膜組織蛻膜化.隨后,滋養層細胞侵入蛻膜組織,取代血管內皮、肌層,完成血管重鑄,最終形成胎盤組織,從而滿足母兒之間營養交換.VEGF 在以上過程中發揮著調節血管通透性、促進血管發生及血管重塑作用[11 -12].
3. 2 補腎益氣養血方對生殖的影響 祖國醫學認為"腎主生殖",為先天之本,主藏精,系胞胎.《女科集略》曰: "女子腎臟系予胎,是母之真氣,子所系也.若腎氣虧損,便不能固攝胎元."腎氣的盛衰不僅關系到能否受孕,對妊娠后胚胎的生長發育也起著重要作用,因此腎虛是胎失所系的重要因素.
明代《廣嗣紀要》云: "養胎者血也護胎者氣也."婦女以血為主,氣為血之帥,氣行則血行,氣滯則血瘀,氣旺則血生 ,血旺則氣足,二者相互為用.若氣血虛弱,則氣不攝血,血不養胎,胎元不固,而致"屢孕屢墮".故筆者認為腎氣不固、氣血失司、胎失所養是本病的基本病因病機.基于"精滿則子宮易于攝精,血足則子宮易于容物"的治療理念,本研究以補腎益氣養血為基本治療原則,制訂補腎益氣養血方.該方由養精種玉湯合五子衍宗丸加減化裁而成.養精種玉湯源自《傅青主女科》,以滋腎養精血為特點.五子衍宗丸被譽為"古今種子第一方""補陽方藥之祖",具有補腎益精養腎強身之功效.
兩方合用以熟地黃滋補肝腎,填精養血為君.紫河車、枸杞子、山萸肉滋腎益精,補養沖任; 以覆盆子、淫羊藿、山藥溫補腎氣,意在"陽中求陰"; 當歸為血中之氣藥、血中之圣藥,能補血活血、安生胎、墮死胎,白芍養血調經,共為臣藥.佐以香附、紅花理氣活血,祛瘀生新.諸藥合用,滋腎陰、溫腎陽、填精血、調沖任,共奏補腎益氣養血之功.現代藥理學研究表明: 一方面,以補腎藥為主的中藥方劑可以明顯增加生殖器官,特別是子宮組織中的血管數目,鏡下可見呈旺盛樹枝樣分支的新生血管生成的現象,從而證實補腎中藥具有明顯促進子宮組織血管生成的作用[13 -15].另一方面,以補腎為主的方藥還可使血管舒張因子一氧化氮\\( NO\\) 、環磷酸鳥苷\\( cGMP\\)等表達增加,血管收縮因子內皮素 1\\( ET - 1\\) 、血管緊張素Ⅱ表達降低,從而擴張血管,改善生殖器官局部血液供應[16].而楊秀芳等[17]研究表明,胚胎停育患者血清中 VEGF 的表達明顯低于正常妊娠者.本研究通過補腎益氣養血方聯合孕酮、絨毛膜促性腺激素治療不明原因胚胎停育,進一步證實補腎益氣養血方在改善血清 VEGF 的同時提高了妊娠的成功率,且效果優于單純西藥治療,由此推斷: 補腎益氣養血方可通過上調生殖器官 VEGF 水平而改善生殖器官血液供應,為妊娠順利進行提供了條件,從而改善了妊娠結局.
綜上所述,胚胎的著床、發育都需要血管的形成及充足血供,補腎益氣養血方聯合傳統西藥治療不明原因復發性胚胎停育能提高患者血清 VEGF 水平,改善胎盤 - 胎兒血液供應,提高妊娠成功率,具有臨床實用價值和推廣價值.
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