白細胞介素27\\(IL-27\\)能對多種類型的免疫細胞發揮調控作用,在抗感染、抗腫瘤免疫和自身免疫性炎癥等機體免疫反應中起到重要作用。本文將對IL-27及其與疾病易感性的相關研究進展進行綜述。
1 IL-27的分子結構
IL-27是由p28\\(IL-12的p35相關多肽\\)和EBI3\\(EB病毒誘導的基因3\\)組成的蛋白二聚體。其中p28與IL-12的p35亞基同源,EBI3與IL-12的p40亞基同源。人p28和EBI3基因分別定位于DNA的16pl1和16p13.3位點。
p28與EBI3結合后,才能具有IL-27的生物學活性。人p28是由243個氨基酸組成的蛋白質;而EBI3基因編碼的產物是由229個氨基酸殘基組成的EBI3前體蛋白,經加工后,形成由第21~229位氨基酸組成的成熟EBI3。在生物體中,IL-27主要在抗原呈遞細胞\\(單核細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞等\\)中產生,在活化的單核細胞、單核細胞衍生的樹突狀細胞和活化的巨噬細胞中表達水平最高,在IL-27的合成過程中,干擾素調節因子3\\(IRF3\\)發揮了重要作用。
2 IL-27的生物功能
作為白細胞介素家族的一員,IL-27同時具有促進炎癥和抑制炎癥的雙重性質[1]。在T淋巴細胞增殖分化的早期階段,IL-27促進CD4+T細胞向I型誘導型調節性T細胞\\(Thl\\)方向分化,并能協同IL-22促進原始T細胞產生γ-干擾素\\(IFN-γ\\),同時提高單核細胞中IL-21、12、18和IFN等多種炎癥細胞因子的表達。以上作用使IL-27具備促進炎癥發生的功能。對于輔助性T細胞17\\(Thl7\\)和誘導型調節性T細胞\\(iTreg\\),IL-27能抑制其正常發育,并誘導IL-10的Tr1細胞,發揮抑制炎癥的作用。
3 IL-27與疾病易感性的關聯性研究
3.1IL-27與感染性疾病的關聯性研究
3.1.1IL-27與結核性胸膜炎結核性胸膜炎是臨床上常見的肺外結核病,是結核分枝桿菌及其代謝產物進入胸膜腔而引起的胸膜炎癥。這種疾病的炎性反應會增加血管內皮和胸膜間皮的通透性,導致組織液滲出積于胸腔,從而產生大量胸腔積液。結核性胸腔積液中的淋巴細胞以T細胞為主,在胸膜腔大量聚集,但同時也可見于胸膜自身的惡性腫瘤或肺癌等其他部位惡性腫瘤的胸膜轉移。
Yang等[2]發現,腺苷脫氨酶\\(ADA\\)與IL-27在結核性胸腔積液中的表達均明顯高于腫瘤性胸腔積液,提示IL-27可能參與了結核性胸膜炎的炎性反應。同時,有研究者發現胸腔積液中IL-27和ADA的表達水平呈正相關關系,這說明胸膜腔局部的T淋巴細胞在病原體作用下被激活,釋放ADA、IL-27,兩者共同參與了機體的免疫反應過程。由此推測,IL-27和ADA的聯合檢測可作為臨床鑒別結核性和惡性胸腔積液的有效指標[3]。
3.1.2IL-27與瘧疾在不同類型的感染中,IL-27主要控制CD4+T細胞參與炎性反應,但它對記憶性CD4+T是否存在同樣的調節作用,目前尚無任何研究模型證實。
GwyerFind-lay等[4]證實了在瘧疾二次寄生蟲感染時,IL-27受體\\(IL-27R\\)信號對調節記憶性CD4+T細胞的形成和維持發揮重要作用。
研究發現,雖然在感染伯氏瘧原蟲NK65后,原始或記憶性CD4+T細胞在IL-27R缺陷型\\(wsx-1-/-\\)小鼠的反應比野生型\\(WT\\)小鼠更大;但在持續感染20周后,記憶性CD4+T細胞在兩種小鼠脾、肝或骨髓中的表達上無明顯差異。研究者清除了初次瘧疾感染后,發現記憶性CD4+T細胞在IL-27R缺陷型小鼠體內表達發生了變化:晚期記憶性CD4+T細胞在脾和肝的表達增加,同時IL-2在脾中的表達也有增加,而且同類瘧原蟲感染的wsx-1-/-小鼠與WT小鼠相比,前者表現出了對寄生蟲抑制能力的明顯增強。在對wsx-1-/-小鼠的二次感染中,對寄生蟲的抑制能力與機體產生的多種先天或后天炎癥因子、效應T細胞在肝臟中的迅速增多有關。這些實驗表明,IL-27R信號在二次感染中對調節機體免疫起到了重要作用[4]。
3.2IL-27與非感染性疾病的關聯性研究
3.2.1IL-27與變應性鼻炎\\(AR\\)目前認為AR的發病機制主要是特應性的個體和致敏原接觸后,由IgE免疫球蛋白介導的遞質釋放,并且有多種免疫活性細胞和細胞因子共同參與的鼻黏膜慢性炎性反應性疾病。調節性T細胞\\(Treg\\)是參與變應性疾病的一類關鍵的T細胞亞群,能調控生理和病理性的免疫反應,以此來達到自我免疫平衡和免疫耐受的維持。
CD4+CD25+Treg作為調節性T細胞的主要分子類型之一,能分泌轉化生長因子-β1\\(TGF-β1\\)和IL-10,而叉頭狀轉錄因子p3\\(Foxp3\\)是其重要的調控基因[5]。研究發現,CD4+CD25+Treg能有效地抑制Th2反應,以此來減少AR等變態反應性疾病的發生;而特應性患者體內的Treg的免疫抑制效應減弱,Foxp3和CD4+CD25+Treg明顯減少,可以導致炎性反應與AR的發生。黃雪琨等[6]采用流式細胞術及酶聯免疫吸附試驗\\(ELISA\\)檢測AR患者外周血中的IL-27、CD4+CD25+Treg及IL-10、TGF-β1等細胞因子的表達水平,并將檢測的結果與健康人外周血中相應細胞因子表達水平進行對比,想以此來發現IL-27和Treg與AR的發病之間的關系。最終發現AR患者血清中IL-27的表達水平比對照組的表達水平明顯降低,提示IL-27可能與AR的發病有一定關系。同時,變應性患者外周血中IL-27水平與CD4+CD25+Treg百分率、IL-10、TGF-β1的水平呈正相關,提示AR患者外周血中IL-27可能對CD4+CD25+Treg細胞的分化和功能表達具備免疫調節作用。
3.2.2IL-27與慢性阻塞性肺疾病\\(COPD\\)既往的研究已經證實在COPD患者的呼吸道中,高度活躍的炎性細胞如巨噬細胞和樹突狀細胞明顯增加[7]?；罨木奘杉毎蜆渫粻罴毎荌L-27的主要來源;同時,IL-27可活化淋巴細胞產生炎癥細胞因子以發揮其促炎癥作用。因此,可以推測IL-27可能與COPD的發生機制存在一定的聯系。然而,IL-27與氣道炎癥性疾病的具體關系,及其對病理免疫的作用尚不清楚。羅倩等[8]發現,與健康對照組相比,COPD急性加重期、穩定期患者血清中IL-27濃度都明顯升高,并且急性加重期血清中IL-27濃度高于穩定期。進一步研究其與肺通氣功能的關系,發現COPD患者血清IL-27含量與一秒用力呼氣容積\\(FEV1\\)、一秒用力呼氣容積/用力肺活量的比值\\(FEV1/FVC\\)呈顯著的負相關。即COPD患者通氣功能受限越嚴重,其血清中IL-27水平就越高。這與Cao等[9]的研究結果一致。因此,IL-27可能在COPD的發生發展中可能起到重要的促進作用。
3.3IL-27與腫瘤的關聯性研究
3.3.1IL-27與人卵巢上皮癌Zhang等[10]通過聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性方法測定IL-27基因的多態性基因型,使用Cox比例風險模型和卡普蘭Meier分析方法進行分析,探討中國人群的卵巢癌特異性生存率\\(OCSS\\)。發現對照組和病例組之間的IL-27多態位點的基因型頻率具有顯著差異。單倍型分析顯示單倍型AG,GG和GT能增加人群對卵巢癌的易感性,而AT則是一個保護性單倍型。此外卵巢癌患者IL-27p28-mRNA的表達明顯下降。綜上所述,IL-27的基因多態性可能與卵巢上皮癌有關。
3.3.2IL-27與多發性骨髓瘤\\(MM\\)研究發現,WSX.1和gpl30在正常漿細胞表面協同表達,被IL-27作用后,介導原癌基因STATl的激活,從而傳遞促癌信號[11]。
IL-27和IL-2共同作用于漿細胞后,明顯上調了細胞中IgM分泌,抑制IgG分泌,對IgA的表達水平則無明顯影響[12]。MM作為一種漿細胞惡性腫瘤,IL-27在其發病機制中的作用是研究熱點。研究者發現,MM患者血漿中IL-27表達水平明顯高于健康對照者,通過抑制血管新生,IL-27能顯著抑制MM原代細胞和細胞系的增殖;同時,骨髓瘤細胞系U266、RPMl8226能自分泌IL-27。由此推測IL-27可能有促進MM細胞增殖的作用[13]。
IL-27在MM中的這一特異性分泌及其對MM的作用機制有待進一步研究,其有望成為未來治療MM的新分子靶點。
3.4IL-27與自身免疫病的關聯性研究
干燥綜合征\\(SS\\)是一種累及淚腺、涎腺等外分泌腺的自身免疫病,發病機制尚不明確,學者推測其可能與細胞因子的異常表達有關[14]。最新研究發現,IL-27在緩解SS病情上起到一定的積極作用[15]。
IL-10作為抑炎細胞因子的代表,廣泛來源于CD4+T細胞等多種細胞,并高表達于SS患者的涎腺及外周血中。而作為Th2的特異性轉錄因子,c-Maf可以啟動CD4+T、Th2、Trl等細胞轉錄表達IL-10[16]。有學者發現,IL-10和IL-27在SS患者血清中的表達水平均顯著增高,同時IL-27與SS疾病活動度評分\\(SSDAI\\)呈負相關,這些表明IL-27在SS患者體內的高表達可能對抑制炎癥和改善病情起一定作用[17]。同時,在體外用IL-27刺激SS患者外周血單核細胞\\(PBMCs\\)后,通過流式細胞術發現CD3+CD8-IL-10+細胞百分率上調,證實IL-27能夠促進CD3+CD8-T細胞表達IL-10,進一步檢測PBMCs中轉錄因子c-Maf的表達量,發現其表達水平也顯著提高。因此研究者推測,SS患者外周血中高表達的IL-27,可能通過上調轉錄因子c-Maf,從而促使Th2或Trl細胞分泌抑炎細胞因子IL-10,進而發揮免疫下調功能,緩解SS患者病情。
綜上所述,IL-27對不同類型免疫細胞具有重要調控作用,尤其在調節CD4+T細胞分化與增殖方面具有重要作用。那么對于誘因不明的自身免疫性疾病類風濕性關節炎,IL-27基因多態性是否與類風濕性關節炎的易感性相關呢?對此,有學者采用聚合酶鏈式反應\\(PCR\\)技術檢測類風濕性關節炎患者和健康對照者IL-27p28啟動子區-964A/G,外顯子區2905T/G、g.4730T/C的基因型,通過病例-對照研究對IL-27基因單核苷酸多態位點進行分析,結果并未檢測到3個多態位點與中國漢族人群類風濕性關節炎顯著相關[18]。但在類風濕關節炎發病機制中CD4+T細胞\\(Th1/Th0細胞\\)起重要作用,類風濕性關節炎患者的Th1成持續性活化的高反應狀態,并且已發現IL-27的血清學變化對類風濕性關節炎的調控和緩解是有顯著作用[19-20]。因此IL-27p28很有可能成為治療類風濕性關節炎的新靶向因子。隨著研究的不斷深入,IL-27作為免疫調節因子,其基因及其表達產物與疾病發生發展關聯的研究成果將越來越多,為免疫性疾病的發病機制研究和診治提供新的理論基礎和途徑。
參考文獻：
[1]李敬萍,關鍵,許西琳,等.IL-27在結核性胸膜炎胸水中的表達及其意義[J].吉林醫學,2013,34\\(19\\):3752-3754.
[2]黃雪琨,楊欽泰,陳玉蓮,等.變應性鼻炎患者外周血中IL-27和Treg細胞的相關性分析[J].中國組織化學與細胞化學雜志,2013,22\\(5\\):391-395.
