1、概述
1.1CaN發現
鈣調神經磷酸酶\\(CalcinurinCaN\\)也稱依賴鈣調蛋白的磷酸酯酶、神經貯鈣蛋白、蛋白磷酸酶2B\\(PP2B\\)，首次由張槐耀教授、王學荊教授在豬腦中提純成功，后由Klee將其命名為Calcinurin，漢譯為鈣調神經磷酸酶，是目前所發現的唯一受Ca2+和鈣調素\\(CaM\\)調節的絲/蘇氨酸蛋白磷酸酶。
1.2CaN分布、編碼基因及組成
CaN在真核生物中具有高度保守性，廣泛存在于各組織臟器中，動物腦內含量最高，提示CaN可能是參與多種細胞功能調節的多功能信號酶，與疾病的發生有關。CaN是由一個催化亞單位\\(CnA\\)和一個調節亞單位\\(CnB\\)組成的異源二聚體。其中CNA和CNA分別位于4號、10號\\(10q21y7q22\\)染色體上，CaNB位于2號\\(p16yp15\\)染色體上，其復雜的同工酶形式是通過選擇性剪接產生的。A亞基\\(CNA\\)是全酶的活性中心，分子量61kD，包括5個不同結構域，其中最為重要的是:催化區、CnB結合區、CaM結合區及自動抑制區，后者與鈣調素結合域缺失后會導致CaN持續激活，而當CaM結合域向后彎曲，形成螺旋狀封閉酶的底物結合區域起到了抑制磷酸酶活性的作用。
1.3CaN調節機制及酶學特性
Ca2+是CaN的上游信號分子，具體過程如下:結合2個Ca2+的CaM可以與CaN形成復合物，但無活力，只有再結合上1-2個Ca2+后才有活性，這樣Ca2+濃度持續升高才是激活CaN過程的限速步驟，而不是CaM與CaN的結合，持續激活的CaN又可負反饋調節細胞內游離Ca2+濃度。CaN內還含有一個雙核的金屬中心，分別是Zn2+和Fe3+，Wang等發現，Zn2+和Fe3+位點的氧化損傷引起酶的失活,除此之外,CaN還可以被Mn2+、Ni2+等活化。內源性抑制劑，如絲/蘇氨酸蛋白磷酸酶是自身特異的抑制劑，外源性抑制劑如環孢素A\\(cyclosporin，CsA\\)、FK-506對CaN的活性有負性調節作用。CaN能催化多種Ser/Thr殘基已磷酸化的蛋白去磷酸化，催化底物包括兩大類:蛋白底物和非蛋白底物，蛋白底物有酪蛋白、組蛋白、魚精蛋白等，非蛋白底物有硝基苯磷酸\\(PNPP\\)。
2、CaN信號轉導機制
2.1絲裂原激活蛋白激酶\\(MAPK\\)通路
Ca2+濃度持續升高活化依賴Ca2+/鈣調蛋白\\(CaM\\)的CaN，活化T細胞核因子\\(NuclearFactorofActivatedTCells，NF-AT\\)，隨后激活多條細胞內信號轉導通路，如MAPK通路，MAPK是胞外信號轉導至胞內重要的通路，包括P38MAPK通路、ERK通路等，機制可能是:通過CaN對底物蛋白去磷酸化，使p38MAPK磷酸化程度增加從而使凋亡信號向下游傳遞，參與細胞死亡過程。MAPK和CaN-NFAT是調節心肌肥厚信號網絡的中樞調節因子，但交叉對話機制有待進一步深入研究。
2.2NO/PKG信號通路
PKG是NO的下游底物，能夠負反饋調節Ca2+水平。Fiedler等發現PKG激活后可以抑制Ca2+從L型鈣通道進入胞質，可以抑制CaN-NAFT信號通路。PKG是在出現細胞肥大現象后通過阻礙NFAT向核內轉移來對抗細胞肥大的，因此，此通路是CaN的上游或者下游有待進一步證實。
2.3MCIP通路
調節反應蛋白\\(modulatorycalcineyrin-interactingproteins，MCIP\\)可以與CaN的CnA催化亞基的CaM結合域結合抑制CaN的作用。NFAT可以通過與MCIP1基因啟動子上面的NFAT結合位點結合誘發MCIP1的表達，Sanna等證實缺少MCIP細胞中NFAT的活性受影響。
2.4Wnt信號通路
Wnt是半胱氨酸的糖基化蛋白與Ca2+密切相關，Wnt5a激活通過增加細胞內Ca2+濃度激活PKC、PLC和NFAT，并且證實Wnt信號通路與PKC信號通路和CaN下游的NFAT之間有一定的關系，NFAT激活后調節造血干細胞的基因轉錄。
2.5ASK-1通路
細胞凋亡信號調節激酶-1\\(apoptosissignalregulatingkinase-1，ASK-1\\)位于MAPK信號通路的上游，Liu的研究表明ASK-1和Can-NFAT構成了一個反饋的調節通路，CaN使ASK-1的絲氨酸去磷酸而活化ASK-1，增加心肌細胞的凋亡，此外證明，增加細胞凋亡通路還有Bad的去磷酸化等。
3、CaN與疾病相關性研究
3.1循環系統中的作用
在心肌肥大過程中，MAPK、PKC、CaN這三條通路起著關鍵的作用。如MAPK在信號調節的級聯放大反應使蛋白合成增加導致心肌細胞的肥大，并且Molkentin已經證實MAPK與CaN增長平行。在心肌凋亡中，p38MAPK參與了CaN促進心肌細胞凋亡的信號轉導過程,為臨床預防和治療心肌缺血/再灌注損傷提供新思路。CaN/NFAT信號參與了破骨細胞發生,參與調節血管鈣化。
3.2呼吸系統中的作用
在支氣管哮喘中過程幾乎都是通過蛋白磷酸化和去磷酸化調節，哮喘患者外周血單個核細胞中NFAT/AP-1復合體協同作用并促進IL-5的表達，在哮喘的過程中起重要作用。
3.3神經系統中的作用
神經元蛋白磷酸化狀態的改變與學習記憶有關，CaN對tau蛋白磷酸化起著重要的調節作用，CaN含量下降可以作為神經細胞不可逆性損傷的標志，提高CaN表達可以達到治療阿爾茨海默病。此外已經證實CaN還與多種腫瘤及自身免疫性疾病有關，如肺癌、乳腺癌、直腸癌、系統性紅斑狼瘡。
4、治療進展
蘇菲菲研究示:辛伐他汀可減少CaN的表達來對抗心肌細胞的肥厚。人鈣調磷酸酶B亞基\\(RecombinanthumancalcineurinBsubuni，trhCNB\\)是開發中的基因工程創新抗腫瘤藥物，增強NK細胞的殺傷活性，為腫瘤在治療上提供了新的角度。
CaN特異性的生理抑制劑K506，通過影響細胞線粒體正常氧化磷酸化從而抑制細胞凋亡。另一種CaN特異性抑制劑CsA是一種免疫抑制劑，通過與其免疫親核素胞內受體環孢親核素A結合成復合物后阻斷T細胞的活化，用于自身免疫性疾病的抑制治療，如器官移植。給予外源性的CaN激活劑在一定程度上可以抑制AD的進一步進展。
綜上所述，CaN機制的研究為疾病在治療上提供了一個新的啟示和思路。
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