生長分化因子 15（growth differentiation factor-15,GDF-15）是 轉化生長因子-β（transforming growth fac-tor-β，TGF-β）超家族中的一員。 有研究認為，GDF-15與心血管疾病相關，GDF-15 是反映心血管功能和疾病的獨立生物化學標志物[1]. 目前中國關于 GDF-15與心肌梗死、冠心病等心血管疾病研究較多，而急性腦梗死（acute cerebral infarction,ACI）患者與 GDF-15關聯性及臨床意義報道甚少。國外有研究報道，GDF-15 是 ACI 患 者預后不良的獨立預后因素 . 通過對264 例 ACI 患 者的長期隨訪表明 , 發病初期血清GDF-15 水 平明顯升高者預后明顯差于 GDF-15 正常者[2]. 為探討 ACI 患者血清 GDF-15 水平，筆者對79 例 ACI 患者血清的 GDF-15 和 C 反應蛋白（Creactive protein , CRP）水 平進行檢測 ,同時對其疾病分型的參數之間進行了相關性分析研究，現報道如下。
1、資料與方法
1.1臨床資料
2010 年 1 月 ~ 2012 年 12 月 79 例 ACI 患者，其中男性 43 例，女性 36 例；年齡 39 ~ 72 歲，中位年齡 51 歲。所有患者均經腦 CT/MRI 確診。30 例健康體檢者，其中男性 17 例，女性 13 例；年齡 40 ~ 65歲，中位年齡 50 歲。
1.2 方法
1.2.1 血液標本采集
采集患者（發病 6 h 內）及健康體檢者空腹外周靜脈血 2 mL,用肝素抗凝。在 1 500 r/min 條件下離心5 min. 取上清液，于- 70 ℃條件下凍存備用。
1.2.2 生長分化因子15、C反應蛋白檢測GDF-15采用酶聯免疫吸附分析
（enzyme linkedimmunosorbent assay,ELISA） 檢 測 , 試劑盒為美國R&D 公司產品。 操作嚴格按照試劑盒操作說明書要求進行， 做標準曲線， 隨批質控。 酶標儀為美國BioTek 公司 Elx800 型。
1.2.3 神經功能評價
參照中國《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分分型標準（1995）》，對患者意識、水平凝視功能、面癱、言語、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力進行評分。
1.3 統計學方法
統計分析采用SPSS11.0軟件完成。計量資料用均數±標準差表示，組間比較應用方差分析（ANO-VA），相關分析采用Spearman相關分析。P<0.05為差異具有統計學意義。
2、結果
2.1 兩組臨床資料比較
兩組年齡、性別統計分析，差異無統計學意義（P>0.05）。
2.2 兩組血清生長分化因子
15、C反應蛋白水平與健康體檢者比較ACI患者血漿GDF-15水平為（1118.0±326.3）pg/mL,健康體檢者為（698.3±129.1）pg/mL;ACI患者GDF-15水平明顯高于健康體檢者，兩組比較，差異有顯著統計學意義（t=1.98,P<0.01）（圖1）。
ACI患者血漿CRP水平為（28.2±8.4）ng/mL,健康體檢者為（4.5±1.2）ng/mL;ACI患者CRP水平明顯高于健康體檢者，兩組比較，差異有顯著統計學意義（t=2.04,P<0.01）。2.3 神經功能評分結果
參照中國《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分分型標準（1995）》，對患者意識、水平凝視功能、面癱、言語、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力分別評分，據評分結果將患者分為3組：23例輕型（ACI-L）0~15分，31例中型（ACI-M）16~30分，25例重型（ACI-H）31~45分。
2.4 生長分化因子
15水平與急性腦梗死嚴重程度的關系ACI-H、ACI-M和ACI-L患者GDF-15水平分別為（1311.0±332.5）pg/mL、（1130.0±272.6）pg/mL、（859.4±210.5）pg/mL.ACI-H、ACI-M患者GDF-15的水平均明顯高于健康體檢者和ACI-L患者（P<0.01）。ACI-L患者GDF-15水平較健康體檢者高，但差異無統計學意義（P>0.05）。
2.5 急性腦梗死患者血漿生長分化因子
15水平與C反應蛋白水平關系ACI患者隨著病情的嚴重程度尤其是ACI-H和ACI-M,GDF-15水平明顯升高（t=1.98,P<0.01）；ACI患者ACI-H和ACI-M血漿CRP水平明顯升高（t=2.04,P<0.01）。GDF-15與CRP水平呈正相關（R2=0.28,P<0.01）（圖3）。
3、討論
ACI在臨床嚴重腦血管疾病中是常見的，具有高致殘率和高致死率。大量基礎研究表明，炎癥反應是引發腦血管動脈粥樣硬化的主要機制之一，而后者可直接導致ACI,且是最主要的發病原因也表明，炎癥反應加劇，大量炎性因子的高水平表達。GDF-15是一種分泌蛋白，作為轉化生長因子超家族的成員之一，一定程度調節器官生長及分化，對抗炎反應有重要作用。有實驗研究表明，GDF-15可能在心肌損傷過程中起重要的保護作用，是一種心肌缺氧損傷的應激反應基因表達產物；炎癥反應可由炎性因子通過復雜的過程促進腎上腺皮質激素的大量生成，進而刺激腦血管損傷后炎癥反應的加重，最終導致不可逆性ACI病變的形成。Dominguez-RodriguezA等應用ACI小鼠模型研究也證實了GDF-15與ACI的關系。
阻塞小鼠大腦中動脈后3h和24h,大腦中動脈中的GDF-15mRNA水平明顯升高。免疫組織化學研究發現，病變部位附近的神經元結合有大量的GDF-15,而沒有發生病變的部位基本檢測不到GDF-15的存在。研究認為，GDF-15在腦梗死后迅速升高，參與了梗死后的機體反應。筆者研究結果發現，ACI患者血漿中GDF-15的水平明顯高于健康體檢者（P<0.01），與GroschelK等報道有著趨勢的一致性。ACI-H患者升高的程度最高，ACI-M患者其次，兩個結果提示了GDF-15的血清水平的增高是腦血管不良事件的獨立危險因子之一。
CRP是非特異性反應蛋白，是在肝臟合成的急性期反應蛋白，在正常人體內含量較低。一般在炎癥發生時，CRP含量會急劇升高，其水平與組織損傷和炎癥反應程度成正比；ACI者常伴有血清CRP水平增高，是因為發生ACI前患者血管已經動脈粥樣硬化，CRP水平升高引起的炎癥反應并參與動脈粥樣硬化發生、發展過程，介導動脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成，最終誘發ACI.因此，血清CRP水平可作為ACI發生的獨立危險因素及預測其栓塞面積和病情嚴重程度的臨床指標之一。在筆者研究中，ACI-H和ACI-M患者血漿CRP水平分別為（30.1±5.2）pg/mL、（25.8±3.4）pg/mL（t=2.04,P<0.01），證實CRP引起的炎癥反應參與了ACI的發病過程。
GDF-15與CRP具有相關性，在炎癥反應中激活的巨噬細胞也表達GDF-15,表示它可能參與炎癥反應。筆者研究ACI患者，臨床神經功能評分越高，GDF-15、CRP含量越高，其水平含量ACI-H患者>ACI-M患者>ACI-L患者，兩者水平呈一定的正相關（R2=0.28,P<0.01）。血清CRP是一種非特異性的炎癥反應標志物，在隨著炎癥發生時，CRP的含量會急劇升高，與組織損傷和炎癥反應成正比。臨床研究發現，動脈粥樣硬化的斑塊形成與炎性細胞、內皮細胞、血小板等均相關，炎癥反應會導致斑塊破裂。
而對ACI患者來說，大部分腦栓塞由動脈粥樣硬化導致，且CRP的出現還會增加動脈粥樣硬化的危險，GDF-15和CRP都具參與促炎性因子釋放作用，促進黏附分子釋放，增加白細胞黏附，加劇動脈硬化，加重炎性反應，從而加重腦梗死，最終加劇腦損傷。此外，在ACI患者，凝血纖溶酶系統活性增強，血小板聚集功能增強。腦梗死患者發生炎癥反應是一個重要的病理過程，CRP升高，并會激活凝血因子增加腦梗死患者的死亡率。筆者研究的結果顯示，4例死亡病例均為ACI-H患者，發病時血漿GDF-15和CRP水平明顯升高?？梢哉J為，GDF-15和CRP水平在ACI危險分型和病程發展過程判斷方面均是非常有價值的標志物，GDF-15也被認為是一個相對通用的非特異性的風險標志物，是評價疾病嚴重程度和預后的敏感指標?？傊?，ACI患者血漿GDF-15升高與病情密切相關，GDF-15和CRP水平或許可作為神經功能缺損程度評分分型標準的參考和預測病變程度的一個新指標，從而為ACI患者的臨床分型診斷及治療提供有利的實驗室證據，值得進一步深入研究。
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