隨著臨床上細胞毒性藥物、免疫抑制劑及廣譜抗生素等廣泛應用及真菌感染診斷水平不斷提高,兒童血液病并發侵襲性真菌感染\\(IFI\\)的發病率呈上升趨勢。
IFI病死率高,早期診斷及有效治療成為影響其預后的關鍵。米卡芬凈\\(MCM\\)是一種新型棘白菌素類廣譜抗真菌藥物,對由念珠菌及曲霉菌所致IFI具有抗菌作用。2012年1月—2013年7月,我科應用MCM治療血液病并發IFI病兒15例,本文就其療效及安全性分析報告如下。
1、資料與方法
1.1 一般資料
血液病并發IFI病兒15例,男9例,女6例;年齡1~13歲,中位年齡5歲?；A疾病為急性淋巴細胞白血病\\(ALL\\)10例,其中造血干細胞移植后1例,誘導期4例,強化期3例,維持期2例;急性非淋巴細胞白血病\\(ANLL\\)3例;實體瘤2例,其中惡性淋巴瘤1例,神經母細胞瘤\\(NB\\)1例。按照文獻診斷標準,將IFI分為確診、臨床診斷及擬診,其中確診1例,臨床診斷5例,擬診9例。真菌感染的部位:肺部感染13例,肺部感染合并血液感染1例,血液感染1例。
1例病兒無血培養及影像學陽性結果,但聯合應用美羅培南和萬古霉素6d仍然高熱,加用MCM后2d熱退,故擬診真菌血液感染。15例病兒并發IFI時中性粒細胞\\(ANC\\)低于0.5×109/L者6例,\\(0.5~1.0\\)×109/L者3例。1例病兒病原學\\(血培養\\)檢出假絲酵母菌,該例病兒于本院兩次皮膚活檢,結果為慢性炎癥改變,停止抗感染治療后6個月于外院行肺組織活檢,檢出真菌孢子及菌絲。
14例病兒行G試驗檢測,陽性4例;3例病兒行GM試驗檢測,陽性2例。見表1。
1.2治療方法
1.2.1基礎病治療
ALL治療按照2008年中國兒童白血病協作組制定的CCLG-ALL 2008方案,急性髓系白血病治療按照2006年中華醫學會兒科學分會血液組制定的急性髓系白血病診療建議,淋巴瘤治療按照2011年中華醫學會兒科學分會血液組制定的非霍奇金淋巴瘤診療建議,神經母細胞瘤治療按照上海醫學兒科研究所制定的神經母細胞瘤協作診療方案。
1.2.2抗感染治療
15例病兒按照文獻的建議給予經驗抗感染治療,采用廣譜抗生素治療5~7d效果不佳,結合臨床表現及G試驗、GM試驗、血培養、胸部CT檢查結果,診斷為真菌感染,加用MCM治療。MCM的使用方法:3~4mg·kg-1·d-1,每天1次,療程2周~1月。癥狀控制后,改用伏立康唑序貫治療。
1.3療效及安全性評價
根據衛生部1993年頒發的抗菌藥物臨床研究指導原則,按痊愈、顯效、進步、無效4級進行療效評價,痊愈和顯效合計為有效。應用MCM過程中注意觀察病兒有無呼吸困難、肝腎功能異常、溶血、皮疹、面部腫脹、電解質紊亂、頭痛、血栓性靜脈炎等不良反應,同時監測血常規\\(每2d查1次\\)、血生化\\(每周1次\\)、胸部CT\\(用藥后7~15d復查\\)等。
2、結果
2.1療效分析
確診1例,治療無效;臨床診斷5例,痊愈1例,顯效1例,進步1例,無效2例;擬診9例,痊愈1例,顯效7例,進步1例;總體有效率為66.67%。無效3例,其中1例為確診病兒,血培養出假絲酵母菌,對伏立康唑及氟康唑耐藥,僅對二性霉素B敏感,未做MCM藥敏,藥敏報告前曾應用MCM無效,因當時不能獲得二性霉素B及家長對副作用的擔憂,未應用該藥,停用廣譜抗生素后熱退,病灶逐漸減小;另外2例例兒為用藥3d后,體溫未下降,改用伏立康唑,3d后體溫降至正常。
2.2 起效時間
IFI前期以持續高熱為主要臨床表現者12例,10例應用MCM治療有效,退熱時間2~5d;以持續咳嗽、咳痰為主要臨床表現者3例,應用MCM治療后咳嗽、咳痰消失時間為8~13d。14例肺部感染病兒應用MCM后7~15d復查肺CT,肺部感染灶均有明顯吸收。
2.3 不良反應本組1例病兒于用藥第4天出現皮疹,給予氯雷他定治療,皮疹消失。
1例病兒出現腹瀉,給予保護胃腸道黏膜及調節胃腸道菌群藥物后,腹瀉消失。這2例病兒均為1歲左右。
3、討論
IFI是急性白血病、淋巴瘤、造血干細胞移植及器官移植病兒死亡的主要病因之一,是非常棘手的問題。有調查研究結果顯示,血液病并發IFI感染部位多為呼吸道、泌尿道、消化道、皮膚軟組織及血液等。本組15例中肺部感染14例\\(其中1例合并血液感染\\),占93.3%,與上述報道相一致。
IFI的臨床表現不典型,其確診主要依靠侵入性操作取組織標本及血液、體液標本培養病原菌,由于兒童特點及病情嚴重程度所限,組織標本獲得困難,以及體液標本病原菌的檢出率低,導致兒童真菌感染的確診困難。本研究僅1例血液標本分離出假絲酵母菌,占6.6%,這與國內外報道的IFI病原菌檢出率有一定的差距,主要原因是組織標本、肺泡灌洗液等標本的缺少。因此,近年來非侵襲性診斷實驗技術越來越重要,其中G試驗和GM試驗在真菌感染診斷中的地位明顯提高。
G試驗檢測的是真菌細胞壁的特有成分1,3-β-D葡聚糖,當真菌進入人體血液及體液時,1,3-β-D葡聚糖含量增高,而淺部真菌感染時,血液及體液中其含量不高。
G試驗在IFI早期診斷中具有重要價值。GM試驗檢測半乳甘露聚糖。
GHOSH等檢測150例急性白血病及造血干細胞移植后病人,伴有持續中性粒細胞減少,多數病人在CT影像學改變前,即可檢測出半乳甘露聚糖,GM試驗對侵襲性曲霉病診斷具有重要意義。本研究中G試驗陽性率為28.6%;有3例病兒進行GM試驗,有2例結果陽性。本研究中G試驗和GM試驗陽性病兒在發病早期即可檢測出,及時給予MCM抗真菌治療后,病兒感染癥狀減輕,G試驗和GM試驗均轉陰,從而為IFI診治提供了重要證據。但在G試驗和GM試驗檢測方面仍然需要加強,包括提高送檢率、減少假陽性率、提高檢測的敏感性等。
CT是IFI診斷的另一有效工具,成人肺部真菌感染后CT可表現為暈輪征或新月形空氣征等典型表現,而在兒童中表現不典型。IFI感染后,肺CT可出現斑片狀或片狀模糊影,密度不均;空氣支氣管征;肺部單發或多發結節,結節大小不等,邊緣輪廓欠光整;肺部包塊,形態不規則,密度欠均勻;結節及包塊內可見空洞形成,洞壁厚薄不一,外壁清晰,內壁較光滑,含氣新月征。本組15例病兒的CT表現多為結節狀、斑片狀或片狀影以及空氣支氣管征等不典型表現,但不能排除真菌感染。因為病原學檢查困難,影像學協助診斷作用重大,在抗生素治療過程中,若肺CT檢查出現新的、非典型性的肺部浸潤影,同時結合宿主因素及G試驗、GM試驗結果,可進行早期擬診,故肺CT檢查在真菌感染診斷中有重要地位。
MCM是繼卡泊芬凈之后的第2種棘白菌素類抗真菌藥物,其抗菌譜廣,在體內、外對念珠菌、曲霉菌均有抗菌活性。本組15例IFI應用MCM總體有效率為66.67%,3例無效的病例中,有2例用藥3d無效,換用伏立康唑顯效,考慮到粒細胞缺乏并IFI病人治療起效時間往往較長,不排除換藥過早導致療效判斷偏差。本文治療效果與國內外有關MCM治療兒童血液病并發IFI的結果一致。
同時,MCM具有安全性高的特點,臨床上可以將其作為一種有效、安全的抗真菌藥物的選擇。
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